Conheça o Transtorno do Espectro Autista

O Transtorno do Espectro Autista (TEA), conhecido como autismo, é uma condição complexa que afeta o neurodesenvolvimento ainda na infância. Suas causas são múltiplas e na maioria dos casos ainda não estão totalmente explicadas, mas sabe-se que fatores genéticos possuem forte contribuição na sua etiologia. 

Várias alterações genéticas já foram associadas ao autismo e, apesar do diagnóstico ser essencialmente clínico, a elucidação da etiologia do autismo traz uma série de benefícios para o paciente e sua família. 

Nas últimas duas décadas, com o avanço das técnicas de análise genética, como o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e o microarray, tem aumentado consideravelmente a proporção de casos de TEA com causa esclarecida. 

Mas ainda há muitas dúvidas em relação aos testes genéticos que podem contribuir na identificação da etiologia do TEA. Nesse artigo iremos apresentar os testes genéticos indicados para auxiliar o diagnóstico do autismo. 

O que é o TEA?

O TEA é um grupo de transtornos do neurodesenvolvimento de início precoce que são caracterizados por comprometimento nas habilidades sociais e comunicativas, e comportamentos repetitivos e estereotipados (1, 2). 

A manifestação clínica dos pacientes com TEA é extremamente variável, com indivíduos podendo apresentar os mesmos sintomas em diferentes graus. Por exemplo, enquanto alguns pacientes têm grandes dificuldades de fala, outros possuem apenas dificuldades pontuais. Além disso, indivíduos com TEA também podem apresentar outros sintomas, como hiperatividade, problemas gastrointestinais, transtornos de sono e até epilepsia (1).

Estima-se que 1% da população possua TEA (1, 3).

Quais são as causas do TEA?

As causas do TEA são múltiplas. 

Na maioria dos casos de TEA não é possível definir uma etiologia clara. A relação da influência dos fatores genéticos e ambientais sobre o risco do TEA ainda está em discussão, contudo todos os estudos epidemiológicos e genéticos apontam para uma forte contribuição genética.  Diferentes alterações em diferentes genes atuam juntos seguindo um modelo poligênico ou somados a fatores ambientais, seguindo o modelo multifatorial (2). 

Alterações genéticas raras e comuns que são fatores de risco para TEA são alvo de vários estudos. Pesquisas sobre a influência de fatores ambientais, como infecções maternas ou o uso de medicamentos durante a gravidez também ainda estão sendo realizadas (2, 4). 

No futuro saberemos quais os fatores genéticos e ambientais responsáveis pela maioria dos casos de autismo. Porém, hoje, 20 a 40% dos casos de TEA, a depender do estudo, tem uma causa genética conhecida e que pode ser identificada em testes genéticos. Eles serão discutidos no tópico a seguir. 

Quais são as principais causas genéticas conhecidas de TEA?

Variações no número de cópias (Copy Number Variations, CNVs) são identificadas em 10-30% dos pacientes com TEA. As CNVs abrangem as microdeleções e microduplicações maiores do que 1kb (1.000 pares de bases), e podem incluir um ou mais genes. Devido à importância das CNVs como causa de TEA, exames de microarray são hoje sugeridos em todos os protocolos de investigação, como será discutido abaixo. 

Alterações cromossômicas, como grandes deleções, duplicações e rearranjos equilibrados são responsáveis por 3% dos casos de TEA. Por isso, o cariótipo, exame capaz de identificar alterações cromossômicas, está sendo substituído pelo microarray que apresenta taxa diagnóstica superior.

Em alguns casos, apenas uma alteração em um único gene é capaz de causar o TEA em um indivíduo, seguindo, portanto, um modelo monogênico (2). Nessa categoria estão incluídas as alterações no gene MECP2 que causam síndrome de Rett (4% dos casos de TEA em meninas), a expansão no gene FMR1 que causa X-frágil (1-5% dos casos de TEA) e as alterações no gene PTEN, responsável por até 5% dos casos de TEA associados a macrocrania. 

Embora mais raros, alterações em genes que causam doenças metabólicas também podem causar TEA.  

Diagnóstico do TEA

Não existe um marcador molecular ou bioquímico do TEA, sendo o diagnóstico essencialmente clínico e comportamental, feito no consultório médico (4).

Contudo, o esclarecimento da etiologia do TEA através do diagnóstico genético traz vários benefícios para o paciente e sua família (4).

Os testes genéticos são importantes ferramentas para compreender a causa do TEA e podem ser indicados a depender de fatores individuais como sinais clínicos característicos de alguma síndrome (dismorfismos craniofaciais, deficiência intelectual, entre outros), histórico familiar de TEA ou doenças psiquiátricas, entre outros. Leia mais abaixo.

O diagnóstico genético estabelecido promove um aconselhamento genético mais adequado para a família, o esclarecimento dos riscos de outros (futuros) membros da família também terem TEA, possíveis outros sintomas associados, possibilidade de fertilização in vitro com seleção de embriões, além de contribuir para eliminar exames desnecessários, entre outros (4). 

Testes genéticos para autismo

Existem diversas diretrizes internacionais com recomendações sobre o protocolo de investigação etiológica do TEA. Um dos primeiros a ser estabelecido foi o do Colégio Americano de Genética Médica (ACMG), em 2013 (4).

De maneira geral, as diferentes diretrizes recomendam que, primeiramente, seja feita uma avaliação clínica/morfológica cuidadosa do paciente junto a avaliação da história familiar para determinar se o paciente possui características físicas (dismorfismos) indicativas de alguma síndrome. Caso haja suspeita de síndrome, sugere-se que seja realizado o teste genético/molecular mais adequado (4). 

Além disso, os protocolos recomendam que a busca por CNVs seja feita em todos os casos de TEA através do microarray genômico (por SNP-array ou CGH-array) (4). Alguns protocolos consideram a realização do cariótipo (2, 4). 

No Brasil, a ANS (Agência Nacional de Saúde Suplementar), no rol de procedimentos e eventos em saúde de 2018, determina que o microarray genômico seja realizado apenas após um resultado normal no cariótipo e no teste para síndrome do X-frágil (6). Consulte seu plano de saúde.

Para a maioria dos casos de TEA, não há sinais clínicos que indiquem uma alteração genética específica. No entanto, o TEA pode ser parte dos sintomas de uma série de doenças monogênicas ou, mais raramente, metabólicas. Dentre elas, três destacam-se por serem mais prevalentes em indivíduos com TEA: a síndrome do X-frágil, a síndrome de Rett, e a síndrome de Cowden (4). 

Portanto, além do microarray genômico, em geral, recomenda-se que: 

• Pacientes do sexo masculino façam o teste da síndrome do X-frágil (gene FMR1).
• Pacientes do sexo feminino façam sequenciamento do gene MECP2. 
• Pacientes com macrocrania (perímetro cefálico maior do que > 2.5 desvios padrão acima da média para a idade) realizem o sequenciamento do gene PTEN.

Alguns protocolos consideram realizar o teste da síndrome do X-frágil em pacientes do sexo feminino que apresentarem alguns sinais clínicos suspeitos ou histórico familiar, e o sequenciamento do gene MECP2 em pacientes do sexo masculino com sinais clínicos suspeitos (4, 5).

Mais recentemente, com a popularização do NGS, o sequenciamento do genoma completo, do exoma, e os painéis de genes se tornaram mais acessíveis e começaram a ser utilizados para o diagnóstico de casos de TEA sem diagnóstico conclusivo mesmo após a realização dos outros exames (4,5). 

É importante lembrar que somente um médico pode avaliar os benefícios do exame genético para o paciente e definir qual exame é mais adequado. Por isso, converse com seu médico! 

Testes genéticos para autismo e a Mendelics

Para auxiliar os médicos, os pacientes e seus familiares em busca do diagnóstico genético do TEA, a Mendelics desenvolveu o Painel de Autismo. Utilizando a tecnologia de NGS, o Painel de Autismo analisa 43 genes associados ao TEA, incluindo o MECP2 e o PTEN.

Além disso, a Mendelics oferece os outros exames genéticos recomendados pelos protocolos internacionais: SNP-array, o teste da síndrome do X-frágil (gene FMR1).

Para saber mais entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site. 

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo.  

Importante: Esse post tem caráter educativo. Recomendamos fortemente que o paciente seja acompanhado por um médico que orientará qual a melhor maneira de se proceder. Converse com seu médico.

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Referências

1 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013.

2- Bourgeron, T. From the genetic architecture to synaptic plasticity in autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci 16, 551–563 (2015). https://doi.org/10.1038/nrn3992

3- Christensen DL, Baio J, Van Naarden Braun K, Bilder D, Charles J, Constantino JN, Daniels J, Durkin MS, Fitzgerald RT, Kurzius-Spencer M, Lee LC, Pettygrove S, Robinson C, Schulz E, Wells C, Wingate MS, Zahorodny W, Yeargin-Allsopp M; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years–Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2012. MMWR Surveill Summ. 2016;65(3):1-23. Erratum in: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(15):404

4-Schaefer GB, Mendelsohn NJ; Professional Practice and Guidelines Committee. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions. Genet Med. 2013;15(5):399-407. Erratum in: Genet Med. 2013;15(8):669

5- Rol ANS 2018 <http://www.ans.gov.br/images/stories/Plano_de_saude_e_Operadoras/Area_do_consumidor/rol/b_rol_2018_110.pdf>