O Transtorno do Espectro Autista (TEA), conhecido como autismo, é uma condição complexa que afeta o neurodesenvolvimento ainda na infância. Suas causas são múltiplas e na maioria dos casos ainda não estão totalmente explicadas, mas sabe-se que fatores genéticos possuem contribuição na sua etiologia (causa). 

Várias alterações genéticas já foram associadas ao autismo e, apesar do diagnóstico ser essencialmente clínico, a elucidação da etiologia do autismo traz benefícios para o paciente e sua família. 

Nas últimas duas décadas, com o avanço das técnicas de análise genética, como o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e o microarray, se tem visto um aumento considerável na proporção de casos de autismo com causa esclarecida. Neste post apresentamos alguns testes genéticos indicados para ajudar a esclarecer a causa do autismo.

O que é o Autismo (Transtorno do Espectro Autista – TEA)?

O autismo ou transtorno do espectro autista (TEA) é um grupo de transtornos do neurodesenvolvimento de início precoce que são caracterizados por comprometimento nas habilidades sociais e comunicativas, e comportamentos repetitivos e estereotipados. 

A manifestação clínica dos pacientes com transtorno do espectro autista é extremamente variável, com indivíduos podendo apresentar os mesmos sintomas em diferentes graus. Por exemplo, enquanto alguns pacientes com autismo têm grandes dificuldades de fala, outros possuem apenas dificuldades pontuais. 

Além disso, indivíduos com transtorno do espectro autista também podem apresentar outros sintomas, como hiperatividade, problemas gastrointestinais, transtornos de sono e até epilepsia. As manifestações clínicas também podem mudar com o passar do tempo.

Estima-se que, a nível global, aproximadamente 1 a cada 100 crianças tenha diagnóstico de transtorno do espectro autista.

Quais são as causas do Autismo (Transtorno do Espectro Autista – TEA)?

As causas do autismo são múltiplas e complexas. 

Na maioria dos casos, não é possível definir uma etiologia clara. A relação da influência dos fatores genéticos e ambientais sobre o risco do transtorno do espectro autista ainda está em discussão, contudo os estudos epidemiológicos e genéticos apontam para uma considerável contribuição genética.  

Variantes monogênicas ou poligênicas podem contribuir com o risco de desenvolver transtorno do espectro autista.

Pesquisas sobre a influência de fatores ambientais, como infecções maternas ou o uso de medicamentos, tabagismo e drogas durante a gravidez também estão sendo realizadas.

Quais são as principais causas genéticas conhecidas do Autismo (Transtorno do Espectro Autista – TEA)?

Variações no número de cópias (Copy Number Variations, CNVs) podem ser encontradas em cerca de 20% dos pacientes com transtorno do espectro autista. As CNVs abrangem as microdeleções e microduplicações maiores do que 1kb (1000 pares de bases), e podem incluir um ou mais genes. 

Devido à importância das CNVs como causa do autismo, exames de microarray são hoje sugeridos nos protocolos de investigação da causa de TEA, como será discutido a seguir. 

Alterações cromossômicas, como grandes deleções, duplicações e rearranjos equilibrados podem ser identificados em cerca de 3% dos casos de TEA.

O cariótipo, exame capaz de identificar alterações cromossômicas, está sendo substituído pelo microarray que apresenta taxa de diagnóstico superior. 

Em alguns casos, uma alteração em um único gene é capaz de causar o transtorno do espectro autista. Nessa categoria estão incluídas as alterações no gene MECP2 que causam síndrome de Rett, a expansão no gene FMR1 que causa X-frágil e as alterações no gene PTEN. 

Diagnóstico do Autismo (Transtorno do Espectro Autista – TEA)

Não existe um marcador molecular ou bioquímico do autismo, sendo o diagnóstico essencialmente clínico e comportamental, feito no consultório médico.

Contudo, o esclarecimento da etiologia do transtorno do espectro autista através do diagnóstico genético traz vários benefícios para o paciente e sua família.

O diagnóstico genético promove um aconselhamento genético mais adequado para a família, o esclarecimento dos riscos de outros (futuros) membros da família também terem transtorno do espectro autista, possíveis outros sintomas associados (em casos sindrômicos, por exemplo), além de contribuir para eliminar exames desnecessários.

Os testes genéticos são importantes ferramentas para auxiliar na compreensão da causa de TEA e podem ser indicados, dependendo de fatores individuais, como sinais clínicos característicos de alguma síndrome (por exemplo, dismorfismos craniofaciais), histórico familiar de transtorno do espectro autista ou doenças psiquiátricas. 

Somente o médico, com base no histórico pessoal e familiar do paciente, pode avaliar os benefícios e limitações da realização de um teste genético para transtorno do espectro autista.

Testes genéticos para Autismo (Transtorno do Espectro Autista – TEA)

Existem diversas diretrizes internacionais com recomendações sobre o protocolo de investigação etiológica do transtorno do espectro autista. Um dos primeiros a ser estabelecido foi o do Colégio Americano de Genética Médica (ACMG), em 2013.

De maneira geral, as diferentes diretrizes recomendam que, primeiramente, seja feita uma avaliação clínica/morfológica cuidadosa do paciente junto a avaliação da história familiar, investigando, por exemplo, se o paciente possui características físicas (dismorfismos) indicativas de alguma síndrome. Caso haja suspeita de síndrome, sugere-se que seja realizado o teste genético/molecular mais adequado. 

Além disso, os protocolos recomendam que a busca por CNVs seja feita em todos os casos de autismo através do microarray genômico (por SNP-array ou CGH-array). Alguns protocolos consideram a realização do cariótipo. 

No Brasil, a ANS (Agência Nacional de Saúde Suplementar), no rol de procedimentos e eventos em saúde de 2018, determina que o microarray genômico seja realizado apenas após um resultado normal no cariótipo e no teste para síndrome do X-frágil. Veja detalhes aqui.

Para a maioria dos casos de autismo, não há sinais clínicos que indiquem uma alteração genética específica. No entanto, o TEA pode ser parte dos sintomas de doenças monogênicas ou, mais raramente, metabólicas. Dentre elas, três destacam-se a síndrome do X-frágil, a síndrome de Rett, e a síndrome de Cowden. 

Portanto, além do microarray genômico, pode ser recomendado que: 

• Pacientes do sexo masculino façam o teste da síndrome do X-frágil (gene FMR1).
• Pacientes do sexo feminino façam sequenciamento do gene MECP2. 
• Pacientes com macrocrania (perímetro cefálico maior do que 2.5 desvios padrão acima da média para a idade) realizem o sequenciamento do gene PTEN.

Alguns protocolos consideram realizar o teste da síndrome do X-frágil em pacientes do sexo feminino que apresentarem alguns sinais clínicos suspeitos ou histórico familiar, e o sequenciamento do gene MECP2 em pacientes do sexo masculino com sinais clínicos suspeitos.

Mais recentemente, com a popularização do Sequenciamento de Nova Geração (NGS), o sequenciamento do genoma completo, do exoma, e os painéis de genes se tornaram mais acessíveis e começaram a ser utilizados para esclarecer casos de autismo sem diagnóstico conclusivo mesmo após a realização dos outros exames .

Testes genéticos para Autismo (Transtorno do Espectro
Autista – TEA) e a Mendelics

Para auxiliar os médicos, os pacientes e seus familiares a esclarecer as causas do transtorno do espectro autista, a Mendelics desenvolveu o Painel de Autismo. Utilizando a tecnologia de NGS, o Painel de Autismo analisa 44 genes associados ao transtorno do espectro autista, incluindo o MECP2 e o PTEN.

Além disso, a Mendelics oferece os outros exames genéticos recomendados pelos protocolos internacionais para autismo: SNP-array e o teste da síndrome do X-frágil (gene FMR1).

Para saber mais entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001, pelo e-mail contato@mendelics.com.br ou através do nosso site. 

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Escrito por: Equipe Mendelics

Revisado por: Nathália Taniguti, em março de 2024.

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Revisão

Referências

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• Bourgeron, T. From the genetic architecture to synaptic plasticity in autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci 16, 551–563. 2015 
• Christensen DL, Baio J, Van Naarden Braun K, Bilder D, Charles J, Constantino JN, Daniels J, Durkin MS, Fitzgerald RT, Kurzius-Spencer M, Lee LC, Pettygrove S, Robinson C, Schulz E, Wells C, Wingate MS, Zahorodny W, Yeargin-Allsopp M; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years–Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2012. MMWR Surveill Summ. 2016. Erratum in: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016
• Schaefer GB, Mendelsohn NJ; Professional Practice and Guidelines Committee. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions. Genet Med. 2013. Erratum in: Genet Med. 2013;15(8):669
• Wiśniowiecka-Kowalnik B, Nowakowska BA. Genetics and epigenetics of autism spectrum disorder—current evidence in the field. Journal of Applied Genetics. 2019.
• Genovese A, Butler MG. The Autism Spectrum: Behavioral, Psychiatric and Genetic Associations. Genes (Basel). 2023