Existem mais de 50 síndromes de câncer hereditário, conheça quais são relacionadas ao câncer de mama.

Os tumores hereditários da mama correspondem a cerca de 10% dos casos da doença. Algumas condições relacionadas a este tipo de câncer hereditário incluem a Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário, Síndrome de Li-Fraumeni, Síndrome de Cowden, Síndrome de Câncer Gástrico Difuso Hereditário e Síndrome de Peutz-Jeghers.

Síndromes de câncer hereditário

Síndromes de câncer hereditário (SCH) são doenças que aumentam as chances de determinados tipos de tumores se desenvolverem em indivíduos da mesma família ao longo da vida. Elas são causadas por variantes germinativas patogênicas (P) ou provavelmente patogênicas (PP) transmitidas entre gerações (de pais para filhos), tendo em sua maioria o padrão de herança autossômica dominante.

O câncer de mama é uma doença que afeta homens e mulheres, sendo a idade um dos principais fatores de risco.  Mulheres da população em geral possuem 7% de chance de desenvolver a doença ao longo da vida e homens, 0,1%. Contudo, síndromes de câncer hereditário podem elevar o risco consideravelmente e antecipar o surgimento de neoplasias (idade inferior a 50 anos).

A associação entre o risco de câncer de mama hereditário e uma variante germinativa é dependente da penetrância desse gene. A penetrância é a proporção de indivíduos que têm uma alteração genética patogênica que manifestam o fenótipo (nesse caso o câncer de mama) e pode variar de acordo com o sexo, idade, órgão afetado e tipo de alteração genética.

Entenda quais são as síndromes e genes associados ao câncer de mama hereditário.

Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário

A Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário (Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC) é causada por variantes germinativas P/PP nos genes BRCA1 e BRCA2, representando 25-50% do risco familiar de câncer de mama. 

As chances de desenvolver câncer de mama sobem para 72% e 69% em mulheres com alterações nos genes BRCA1 e BRCA2, já em homens as chances aumentam para 2% e 8%, respectivamente. Estes genes codificam proteínas que reparam danos ao DNA, mas quando mutados podem conduzir ao crescimento celular desregulado e desenvolvimento do câncer.  

Outros tumores  associados à HBOC: câncer de ovário (em mulheres), próstata (em homens), pâncreas e melanoma.

Embora mutações novas (mutações de novo) P/PP originadas no início do desenvolvimento fetal nos genes BRCA1 e BRCA2 raramente sejam descritas, esse evento é mais frequente nos genes TP53, PTEN e STK11.

Síndrome de Li-Fraumeni

A Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é causada por variantes herdadas P/PP no gene TP53, um gene supressor de tumor envolvido em diversos processos biológicos. A SLF é caracterizada pela ocorrência de tumores agressivos em idade muito jovem. 

Enquanto que pessoas da população em geral possuem 1% de chance de desenvolver tumores antes dos 40 anos, a chance para portadores da SLF sobe para 50%. Em relação ao câncer de mama, estima-se que mulheres portadoras de variantes P/PP no gene tenham risco de 85% de desenvolver a doença.

Outros tumores associados à Síndrome de Li-Fraumeni: sarcomas ósseos, sarcomas de partes moles, tumores cerebrais, carcinomas adrenocorticais e leucemias.

Um estudo publicado na revista Scientific Reports sobre câncer de mama hereditário apontou a distribuição de variantes germinativas nos genes de predisposição ao câncer no Brasil, trazendo destaque para os genes BRCA1, BRCA2 e TP53.  A pesquisa também destacou a prevalência da variante R337H do gene TP53 nos pacientes oriundos principalmente das regiões Sul e Sudeste do Brasil.

Síndrome de Cowden

A Síndrome de Cowden é uma doença marcada por múltiplos tumores benignos chamados de hamartomas e um risco aumentado de desenvolver certos tipos de câncer, como o de mama.

Quase todos os portadores da síndrome desenvolvem hamartomas, que são mais comumente encontrados na pele e nas membranas mucosas (como o revestimento da boca e do nariz). 

Variantes P/PP germinativas no gene PTEN correspondem a 25% dos casos da síndrome. Essas alterações impedem que a proteína PTEN regule a proliferação celular de forma eficaz, levando à divisão celular descontrolada e à formação de hamartomas e tumores malignos. O risco de câncer de mama ao longo da vida para mulheres com mutação PTEN é estimado em 25% a 50%.

Outros tumores associados à Síndrome de Cowden: câncer de tireóide, endométrio, renal, colorretal e melanoma.

 

Câncer gástrico difuso hereditário 

O câncer gástrico difuso hereditário é uma síndrome hereditária que aumenta muito a chance de desenvolver um tipo raro de câncer de estômago: o câncer gástrico difuso, um tumor extremamente invasivo e metastático. 

A síndrome é causada por variantes genéticas em CDH1, que codifica a proteína E-caderina. A proteína está envolvida na adesão celular, transmissão de sinais químicos dentro das células, controle da maturação e o movimento celular e regulação da atividade de certos genes.

Além do câncer gástrico difuso, variantes P/PP em CDH1 elevam a chance de câncer de mama lobular em mulheres para 60%.

Síndrome de Peutz-Jeghers

A Síndrome de Peutz-Jeghers é uma doença caracterizada pelo desenvolvimento de  múltiplos pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal (principalmente no estômago, intestino delgado e colo), lesões epidérmicas pigmentadas distintivas e um risco muito maior de desenvolver certos tipos de câncer.

Cerca de 50% dos casos da Síndrome de Peutz-Jeghers são causados por variantes germinativas em STK11, um gene supressor de tumor que regula o crescimento celular. Mulheres com a síndrome possuem 32%-54% de chance de desenvolver câncer de mama ao longo da vida .

Outros tumores associados à Síndrome de Peutz-Jeghers: Tumores do trato gastrointestinal (incluindo câncer colorretal, gástrico, intestino delgado e pâncreas), colo do útero e ovário.

Outros genes: sem síndromes associadas

Embora não tenham síndromes de câncer hereditário associadas, variantes germinativas em outros genes também conferem aumento do risco de câncer de mama.

Gene CHEK2: O gene fornece instruções para a produção de uma proteína que interrompe o crescimento do tumor. Variantes germinativas nesse gene têm penetrância moderada para câncer de mama e confere um risco para câncer de mama em mulheres de 23-48% e em homens de 0.4- 1.0%.

Gene PALB2:  PALB2 produz uma proteína que interage com a proteína produzida pelo gene BRCA2. Mutações neste gene podem levar a um maior risco de câncer de mama em mulheres (17%- 53%) e em homens (1%).

Gene ATM: O gene ATM codifica uma proteína com um papel chave na sinalização celular em resposta a quebras de fita dupla do DNA e no recrutamento de proteínas envolvidas no reparo. Variantes germinativas em heterozigose em ATM conferem um risco aumentado para o desenvolvimento de tumores, como o de mama (24-40%).

É importante salientar que herdar essas variantes associadas ao câncer de mama não significa que o indivíduo ou seu familiar vai, necessariamente, desenvolver câncer em algum momento da vida. As variantes conferem um risco aumentado, ou seja, indivíduos que possuem essas variantes têm maiores chances de ter câncer do que indivíduos que possuem versões não alteradas dos genes.

Aconselhamento genético

A avaliação e diagnóstico de síndromes de câncer hereditário é, idealmente, realizada por profissional geneticista em uma consulta de aconselhamento genético. 

A consulta tem como objetivo entender se o paciente possui um câncer hereditário ou histórico familiar que sugira uma síndrome de câncer hereditário e definir, caso exista, qual é o risco da doença ocorrer novamente na família. 

Além disso, o profissional esclarece sobre mitos relacionados ao câncer hereditário e explica, caso uma variante patogênica seja identificada, as características presentes na síndrome suspeita, sua relação com o desenvolvimento de outros tipos tumores e condições e o risco para outros familiares.

O aconselhamento genético deve ser sempre realizado antes e após o teste genético, para garantir que o paciente e seus familiares compreendam todos os benefícios e as limitações dos resultados.

Diagnóstico genético

Câncer de mama: se é hereditário, é na Mendelics.

A Mendelics oferece testes genéticos de Painéis de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para a investigação do câncer de mama hereditário, permitindo um diagnóstico preciso e um melhor planejamento da conduta terapêutica.

Entre os exames genéticos está o Painel para câncer de mama e ovário hereditários, que avalia 37 genes + CNVs (Variação no número de cópias), e também o MLPA para diversos genes associados ao câncer de mama, como BRCA1, BRCA2, TP53, PALB2 e outros.

Todo exame genético de diagnóstico só é feito a partir de um pedido médico.

Se precisar solicitar um exame genético para seus pacientes, entre em contato conosco.

 

Revisão

O que são as síndromes de câncer hereditário?   Síndromes de câncer hereditário são doenças que aumentam as chances de determinados tipos de tumores se desenvolverem em indivíduos da mesma família ao longo da vida. Elas são causadas por variantes germinativas patogênicas ou provavelmente patogênicas transmitidas entre gerações (de pais para filhos).   Quais as principais síndromes genéticas associadas com o câncer de mama? A Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário e a Síndrome de Li-Fraumeni são as condições mais relacionadas ao câncer de mama, mas a Síndrome de Cowden, Síndrome de Câncer Gástrico Difuso Hereditário e a Síndrome de Peutz-Jeghers também estão associadas ao desenvolvimento desse tumor.

Referências

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