Polineuropatia amiloidótica familiar: Genética, diagnóstico e tratamento 

Polineuropatia amiloidótica familiar: Genética, diagnóstico e tratamento 

A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF), também conhecida como paramiloidose ou doença dos Pezinhos, é uma doença genética rara e progressiva que faz parte de um grupo de doenças chamado amiloidose. A PAF é caracterizada pela produção e depósito de fibras amilóides nos tecidos.

Aspectos genéticos

A doença é causada por uma mutação no gene TTR que codifica a proteína transtirretina responsável pelo transporte do hormônio tireoidiano, tiroxina (T4), e da vitamina A (retinol). A proteína é produzida principalmente pelo fígado (98%) e, em sua conformação natural, forma um tetrâmero proteico. 

Mutações alteram o formato da proteína e levam à formação de fibras amilóides rígidas que se acumulam nos nervos periféricos, sistema nervoso central, trato gastrointestinal, coração, rins, olhos, entre outros tecidos.

Formação de proteínas amiloides

O gene TTR está localizado no cromossomo 8 e já foram descritas mais de 150 mutações causadoras da PAF, sendo a alteração Val30Met (c.148G>A) a mutação mais comum mundialmente, com maior incidência em Portugal, Japão, Suécia, na ilha de Maiorca (Espanha), Brasil e Itália. 

A doença possui padrão de herança autossômico dominante, ou seja, cada filho ou filha de um portador tem 50% de chance de herdar a alteração genética. Contudo, caso herdem a mutação, a PAF pode se manifestar de diferentes formas e gravidades.

 

Sintomas da PAF

Os sintomas estão diretamente relacionados ao tipo de mutação no gene TTR e órgãos afetados pelos depósitos amilóides, sendo o coração e os nervos periféricos os mais prejudicados.

Os primeiros sintomas frequentemente são dor e sensação de formigamento ou dormência nos pés, associados a perda sensorial térmica e, em seguida, leve perda da sensibilidade tátil. Além disso, cardiopatia, insuficiência renal progressiva, perda de peso, diarreia e glaucoma são sintomas frequentes.

Corpo humano com principais órgãos afetados pela PAF

Formas da PAF

Existem duas formas comuns da PAF, caracterizadas pelo tipo de mutação e acúmulo de transtirretina (TTR):

  • Hereditária: A doença tem  início precoce, em média aos 30 anos de idade, afetando múltiplos órgãos e sistemas, como coração, sistema nervoso, trato gastrointestinal e principalmente renal. 
  • Selvagem: Doença também conhecida como amiloidose sistêmica senil, uma vez que se manifesta tardiamente, em torno dos 50 anos.

 

Tratamento da PAF

​​Devido à grande variação de sintomas dentre as pessoas com PAF, o tratamento é multidisciplinar, envolvendo neurologistas, cardiologistas, cirurgiões hepáticos e geneticistas.

O aconselhamento genético para o paciente e sua família é altamente recomendado.

A abordagem terapêutica para a doença requer medidas específicas para o controle da progressão sistêmica, além de terapia direcionada aos sintomas e órgãos afetados.

O transplante hepático é considerado uma das principais opções terapêuticas, uma vez que pode prevenir a produção de proteínas TTR amilóides. A eficácia do procedimento depende do estágio da doença, sendo contraindicado aos pacientes com doença severa ou avançada.

O medicamento Tafamidis é outra opção eficaz para o tratamento da PAF, incorporado no SUS (Sistema Único de Saúde). Tafamidis atua estabilizando a proteína TTR em sua conformação tetramérica e é considerado o primeiro remédio capaz de reduzir a progressão da doença.

 

Como diagnosticar PAF

O diagnóstico da polineuropatia amiloidótica familiar é estabelecido através do preenchimento de critérios clínicos, histopatológicos e genéticos.

O principal sintoma clínico de PAF é a neuropatia sensório-motora progressiva acompanhada ou não de cardiopatia, nefropatia e glaucoma. O achado histopatológico característico da doença é a presença de depósitos de amiloides em biópsias de tecido, preferencialmente, nervoso, adiposo subcutâneo da parede abdominal, pele, mucosa gástrica ou retal. Já o diagnóstico genético é realizado através da detecção de mutações no gene TTR.

O histórico familiar de PAF confere suporte diagnóstico importante, contudo a ausência de outros indivíduos afetados na família não exclui o diagnóstico da doença hereditária, especialmente em pessoas com mais de 50 anos.

Exames de diagnóstico genético para a polineuropatia amiloidótica familiar analisam o DNA do paciente em busca de mutações no gene que pode causar a doença. O Painel de Neuropatias, oferecido pela Mendelics, investiga por sequenciamento completo e avaliação do número de cópias (CNV)  104 genes associados a diferentes neuropatias periféricas, incluindo o TTR associado à PAF.

 

Todo exame genético de diagnóstico só é feito a partir de um pedido médico.

 

Se precisar solicitar um exame genético para seus pacientes, entre em contato conosco.

 

 

Referências:

O que é neurofibromatose?

O que é neurofibromatose?

Neurofibromatose (NF) é uma doença neurológica genética que afeta o padrão de formação e crescimento dos neurônios. A NF é uma doença rara e juntamente com outras condições, como a epidermólise bolhosa, xeroderma pigmentoso, esclerose tuberosa e ictiose, faz parte de um grupo de doenças com manifestações cutâneas e em outros órgãos denominado genodermatoses

Algumas genodermatoses, como a NF, podem formar tumores, ou neurofibromas, benignos e malignos que crescem ao longo dos nervos ou sob a pele e que podem impactar a qualidade de vida, causando exclusão social, vulnerabilidade psicológica e cultural.

Tipos de Neurofibromatose

A neurofibromatose é classificada em três grupos de doenças:

  • Neurofibromatose tipo 1 (NF1): Também conhecida como Doença de Recklinghausen acomete 1 a cada 3 a 4 mil pessoas. A doença é caracterizada por lesões de pele como manchas café-com-leite e sardas, presentes desde o nascimento, e neurofibromas, que se desenvolvem posteriormente. Além disso, sintomas neurológicos e anormalidades ósseas são condições frequentes.
  • Neurofibromatose tipo 2 (NF2): Doença menos frequente que a NF1, afetando cerca de 1 a cada 25 a 33 mil pessoas. Ela se manifesta principalmente através de schwannomas vestibulares e tumores do sistema nervoso central, como meningiomas e ependimomas.
  • Schwannomatose (SWN): Grupo mais raro de neurofibromatose acometendo 1 a cada 40 mil pessoas. Em 2005, a doença foi considerada um grupo adicional, pois é semelhante à NF2, mas não é causada por alterações no mesmo gene. Pacientes com a SWN desenvolvem múltiplos schwannomas não intradérmicos.

A genética da neurofibromatose

  • Neurofibromatose tipo 1: É causada principalmente por mutações de ponto (ou SNVs) (95% dos casos) e raramente por microdeleções no gene NF1 que codifica uma proteína chamada neurofibromina 1, responsável pela proliferação celular. Ela é expressa em todas as células, mas principalmente em neurônios, células de Schwann e oligodendrócitos. Cerca de 20-50% dos casos de NF1 são causados por mutação de novo (mutação nova, que não está presente nos pais) no gene. 

Entenda mais sobre tipos de mutações nesse artigo.

  • Neurofibromatose tipo 2 : A NF2 é causada principalmente por alterações no gene NF2 que codifica uma proteína chamada merlina, que está envolvida na movimentação e proliferação celular. Mutações de ponto no gene NF2 causam doença mais grave e são mais frequentes, mas deleções e duplicações também são comuns. O gene está localizado no cromossomo 22, sendo que mais de 50% dos casos da doença é causada por mutação de novo.

NF1 e NF2 possuem padrão de herança autossômico dominante e podem se manifestar de diferentes formas e gravidades mesmo em indivíduos da mesma família.

  • Schwannomatose: A SWN é causada por mutações nos genes SMARCB1 e LZTR1, localizados no cromossomo 22 e é herdada seguindo o padrão de herança autossômica dominante. Estima-se que menos de 20% dos pacientes têm história familiar conhecida da doença e a maior parte dos pacientes é diagnosticada após os 30 anos.

Quadro comparativo sobre os tipos de neurofibromatose.

Síndrome de Legius

A síndrome de Legius também é conhecida como síndrome NF1- like (tipo NF1), pois seus principais sintomas são semelhantes à NF1: múltiplas máculas café-com-leite com ou sem sardas axilares ou inguinais. 

Estima-se que 2% dos pacientes dos que preenchem os critérios diagnósticos para NF1 apresentam uma mutação em SPRED1.

É causada por mutações no gene supressor de tumor SPRED1, localizado no cromossomo 15, e possui melhor prognóstico em comparação à NF1.

Sinais e sintomas da Doença

Principais sinais e sintomas da NF1:

Manchas café-com-leite: Manchas com mais de 0,5 cm de diâmetro, ovais e com bordas definidas e escuras. As manchas podem estar presentes desde o nascimento ou aumentar de número e tamanho conforme o envelhecimento.

Sardas ou efélides: Sardas que se desenvolvem após os 5 anos de idade localizadas principalmente nas axilas ou nas áreas da virilha.

Múltiplos neurofibromas cutâneos e subcutâneos: Tumores benignos que crescem em número e tamanho ao longo dos anos. 

Neurofibromas plexiformes: Tumores que envolvem as raízes dos nervos espinais que crescem ao longo do eixo de um grande nervo. Neurofibromas plexiformes podem causar dor, alteração da forma do rosto e membros, problemas gerais no funcionamento do corpo, geralmente estão presentes desde o nascimento e podem virar um tumor maligno.

Nódulos de Lisch: Lesões oculares benignas e assintomáticas localizadas na íris.

Gliomas ópticos: Geralmente se desenvolvem antes dos 6 anos de idade e raramente progridem. 

Outros sintomas incluem: Baixa estatura, aumento do tamanho do crânio (macrocefalia), escoliose e dificuldade de aprendizado (50-75% dos casos).

 

Além disso, portadores de NF1 possuem maior risco de desenvolver câncer ao longo da vida, como câncer de mama, sarcomas, gliomas entre outros.

Principais sinais e sintomas da NF2:

A doença é marcada por schwannomas vestibulares,  tumores benignos localizados no nervo que transporta informações de som e equilíbrio do ouvido interno para o cérebro. Esses tumores geralmente afetam ambas as orelhas e podem ocasionar a perda auditiva parcial ou completa. 

A NF2 também pode causar o desenvolvimento de tumores do sistema nervoso central, como meningiomas e ependimomas em 50% dos casos. Além de schwannomas subcutâneos, neurofibromas e manifestações oculares, como a catarata, que geralmente ocorre na infância.

Os  principais sintomas iniciam no começo da vida adulta e são relacionados a sintomas auditivos:  zumbido e diminuição da audição. Assim, o diagnóstico inicial geralmente é  feito pelo otorrinolaringologista ou neurologista e demora em média 8 anos para ser estabelecido. 

Infográfico comparativo se sintomas da neurofibromatose tipo 1 e tipo 2.

Principais sinais e sintomas da Schwannomatose

A SWH é caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos schwannomas não intradérmicos, tumores derivados de células de Schwann que raramente se tornam um câncer, e meningiomas em 5% dos pacientes. Além disso, os pacientes geralmente apresentam sintomas neurológicos: dor neuropática crônica característica, que pode ser focal ou difusa

Tratamento

Devido à grande variação de sintomas dentre as pessoas com neurofibromatose, o tratamento deve ser personalizado, com foco nos sintomas apresentados por cada paciente, podendo envolver muitas especialidades médicas diferentes.

O aconselhamento genético para o paciente e sua família é altamente recomendado.

Diagnóstico da neurofibromatose

O diagnóstico da neurofibromatose é baseado em critérios clínicos determinados pela National Institutes of Health- NIH (Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos). O diagnóstico genético pode ser realizado, principalmente nos casos onde o diagnóstico clínico não é possível e para aconselhamento genético. Além disso, o exame genético pode ser útil para eliminar a hipótese da doença e promover o acompanhamento adequado do paciente.

Exames de diagnóstico genético para a neurofibromatose analisam o DNA do paciente em busca de mutações nos genes que podem causar a doença. O Painel de Neurofibromatose, oferecido pela Mendelics, investiga por sequenciamento completo e avaliação do número de cópias (CNV) dos genes NF1 e NF2 associados às doenças, e o gene SPRED1, associado à Síndrome de Legius (NF1-like).

Todo exame genético de diagnóstico só é feito a partir de um pedido médico.

Se precisar solicitar um exame genético para seus pacientes, entre em contato conosco.


Referências:

Ômicron: O que sabemos sobre a nova variante do SARS-COV-2?

Ômicron: O que sabemos sobre a nova variante do SARS-COV-2?

No final de novembro, as infecções do novo coronavírus aumentaram abruptamente na África do Sul, coincidindo com a detecção da variante Ômicron (B.1.1.529). 

A primeira infecção confirmada foi de uma amostra coletada no dia 9 de novembro de 2021. Após observarem o aumento dos casos relacionados à nova variante, pesquisadores da África do Sul a reportaram à Organização Mundial da Saúde (OMS) no dia 24 de novembro e, em seguida, ela já foi relatada em outros países, sugerindo uma alta transmissibilidade (1,2).

A avaliação do Grupo de Aconselhamento Técnico sobre a evolução do vírus SARS-CoV-2 (The Technical Advisory Group on SARS-CoV-2 Virus Evolution), da OMS, nomeou a nova variante de Ômicron e a qualificou como uma variante de preocupação no dia 26 de novembro de 2021 (1). 

Assim, a variante Ômicron passa a integrar o mesmo grupo que as variantes Alfa, Beta, Gama e Delta.

Desde a sua notificação, a variante Ômicron já foi detectada em todos os continentes e, até o dia 16 de dezembro, em pelo menos 89 países (2,3), incluindo o Brasil (os primeiros casos foram reportados em São Paulo na última semana de novembro).

 

 Veja a seguir o que sabemos sobre a Ômicron até o momento:

 

Principais mutações 

O SARS-CoV-2, agente etiológico da COVID-19, tem cerca de 30.000 nucleotídeos e codifica 4 proteínas: Envelope, Membrana, Nucleocapsídeo (que envolve o RNA viral) e Spike (Figura 1). 

A proteína Spike é usada pelo coronavírus para entrar nas células humanas através do domínio de ligação ao receptor e também é o alvo dos anticorpos produzidos pelo sistema imunológico depois da contaminação pelo SARS-CoV-2 ou vacinação (4). 

Mutações que afetam a conformação da proteína Spike estão presentes em todas as variantes de preocupação. A Ômicron possui entre 26 e 32 mutações na região codificadora da proteína Spike, muitas das quais estão localizadas dentro do domínio de ligação ao receptor,  três deleções e uma inserção, além de mutações em outras regiões do genoma viral (2, 5). Algumas dessas mutações são preocupantes pois podem estar associadas ao escape da resposta imune humoral (anticorpos) e maior transmissibilidade do vírus (3).

Variante ômicron

Figura 1. Estrutura do SARS-CoV-2 e alterações na proteína Skipe da variante Ômicron.

 

 

É mais transmissível?

Evidências recentes mostram que a variante Ômicron apresenta uma transmissibilidade maior do que a variante Delta. A nova variante tem se espalhado significativamente mais rápido, dobrando o número de casos entre 1,5 a 3 dias (3). 

A OMS também informou que em países com altos níveis de imunidade populacional (ou seja, países em que a maior parte da população está imunizada), a Ômicron também está se espalhando rapidamente. Ainda é incerto até que ponto a rápida taxa de crescimento pode ser atribuída à evasão imunológica, aumento da transmissibilidade intrínseca ou uma combinação de ambos fatores. 

Conforme as informações disponíveis até o momento, é provável que as infecções pela variante Ômicron ultrapassem as da Delta nas regiões em que está ocorrendo a transmissão comunitária (aquela em que não é possível rastrear a origem da infecção, indicando que o vírus circula entre as pessoas) (3).

 

É mais grave? 

Ainda é muito cedo para tirarmos conclusões, mas dados preliminares da África do Sul e Inglaterra apontam que a Ômicron está associada ao aumento do risco de reinfecção pelo SARS-CoV-2 (5, 6), e pode levar a quadros menos severos do que a Delta (7). Contudo, devido ao aumento significativo da transmissão, já é evidente que as hospitalizações na África do Sul e na Inglaterra estão aumentando, sendo possível que haja uma sobrecarga dos sistemas de saúde e um aumento no número de mortes (3).

A OMS afirma que todas as variantes da COVID-19 podem causar formas graves da doença ou morte, particularmente em pessoas mais vulneráveis. Portanto, a prevenção é sempre fundamental (8).

 

As vacinas protegem?

A OMS está avaliando de perto o impacto da variante Ômicron sobre as vacinas para Covid-19. Os resultados dos estudos de eficácia da vacina foram obtidos na África do Sul e na Inglaterra. 

Na África do Sul, a Discovery Health (uma seguradora de saúde privada) publicou um comunicado à imprensa a respeito das descobertas preliminares da eficácia da vacina contra infecção e hospitalização. A vacina da Pfizer demonstrou uma eficácia de 33% contra a infecção e 70% contra a hospitalização (7).

Na Inglaterra, os dados preliminares indicaram que (em comparação com Delta) a Ômicron reduz significativamente a eficácia das vacinas Pfizer e AstraZeneca contra a doença (até 34%). Contudo, a dose de reforço da vacina Pfizer é capaz de recuperar a eficiência (para cerca de 70%)(9). 

A Moderna, outra fabricante da vacina contra o SARS-CoV-2, demonstrou que a dose de reforço de 50mg (metade da dose que foi dada nas duas primeiras doses) da sua vacina eleva o nível de anticorpos no sangue em 37 vezes, e com a dose total (100 mg) o aumento chega a 83 vezes (10).

Assim, segundo os resultados que temos até o momento, espera-se que as doses de reforço da vacina mantenham a proteção contra a variante Ômicron (11).

 

Como diagnosticar?

Os exames que detectam o material genético do vírus são a principal ferramenta para diagnóstico de infecções pelo SARS-CoV-2.

Os testes RT-LAMP e RT-PCR (12,13), amplamente utilizados para o diagnóstico de COVID-19, continuam detectando as infecções causadas pela Ômicron e outras variantes (14).  

O RT-LAMP (amplificação isotérmica mediada  por  loop  com  transcriptase  reversa), é uma técnica molecular já extensamente utilizada para o diagnóstico de várias doenças infecciosas como Dengue, Chikungunya, Hepatite A e Zika (15, 16). A técnica é extremamente robusta para detecção de RNA viral e se tornou uma forte aliada na detecção do novo coronavírus (14).

 

O exame de diagnóstico molecular de COVID-19 da Mendelics

O #PARECOVID tem capacidade de testagem diária de 110 mil amostras, e os resultados são disponibilizados em até 24 horas após a amostra chegar ao laboratório. 

O #PARECOVID, que utiliza amostras de saliva, identifica regiões do material genético do SARS-Cov-2 diferentes das regiões que sofreram mutações nas variantes, inclusive da ômicron.  

Desta forma, o teste #PARECOVID é capaz de identificar com igual precisão as novas linhagens de importância clínica recentemente relatadas, contribuindo para o rastreamento do vírus e a prevenção da transmissão na população.

 


Referências

  1. Classification of Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern. http://www.who.int. Published November 26, 2021. 
  2. Weekly epidemiological update on COVID-19 – Published December 14, 2021. 
  3. Enhancing Readiness for Omicron (B.1.1.529): Technical Brief and Priority Actions for Member States. http://www.who.int. Published December 17, 2021.
  4. Huang Y, Yang C, Xu X, Xu W, Liu S. Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica. 2020;41(9):1141-1149. doi:10.1038/s41401-020-0485-4
  5. Pulliam J, Schalkwyk C, Govender N,et al. Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa. medRxiv 2021.11.11.
  6. Ferguson N, Ghani A, Cori A et al. Growth, population distribution and immune escape of the Omicron in England. Imperial College London (16-12-2021).
  7. Discovery Health, South Africa’s largest private health insurance administrator, releases at-scale, real-world analysis of Omicron outbreak based on 211 000 COVID-19 test results in South Africa. Published December 12, 2021. 
  8. Update on Omicron. www.who.int. Published November 28, 2021. https://www.who.int/news/item/28-11-2021-update-on-omicron
  9. Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the Omicron (B.1.1.529) variant of concern. medRxiv 2021.12.14.
  10. Moderna Announces Preliminary Booster Data and Updates Strategy to Address Omicron Variant. investors.modernatx.com. 
  11. Cong Z, J Evans J, Qu P, et al. Neutralization and Stability of SARS-CoV-2 Omicron Variant. bioRxiv 2021.12.16.472934
  12. Watson J, Whiting PF, Brush JE. Interpreting a covid-19 test result. BMJ. 2020;369:m1808, 2020.
  13. Lamb LE, Bartolone SN, Ward E, Chancellor MB. Rapid detection of novel coronavirus/Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) by reverse transcription-loop-mediated isothermal amplification. PLoS One. 2020;15(6):e0234682.
  14. Tamanaha E, Zhang Y, Tanner N.Profiling RT-LAMP tolerance of sequence variation for SARS-CoV-2 RNA detection. bioRxiv 2021.10.25.465706
  15. Wang X, Yin F, Bi Y, et al. Rapid and sensitive detection of Zika virus by reverse transcription loop-mediated isothermal amplification. J Virol Methods. 2016;238:86‐93.4
  16. #PARECOVID.