O perfil de variantes germinativas associadas ao câncer de mama no Brasil

30 de agosto de 2023

Estudo brasileiro publicado na revista Scientific Reports sobre câncer de mama ressaltou a necessidade de investigar outros genes além de BRCA1 e BRCA2.

O estudo publicado por pesquisadores brasileiros e americanos apontou que o uso de painéis multigênicos pode ampliar a identificação de variantes germinativas associadas ao câncer de mama hereditário, aumentando a precisão e agilidade nos diagnósticos.

Câncer de mama

O câncer de mama (CM) é o tumor mais comum em mulheres em todo o mundo e, de acordo com o Instituto Nacional do Câncer (INCA), no Brasil, mais de 66 mil mulheres são diagnosticadas com a doença a cada ano, o que representa 29,7% de todos os casos de câncer entre o sexo feminino.

Considerando todos os tipos de câncer de mama, estima-se que em torno de 10% dos casos sejam tumores hereditários, ou seja, causados por uma mutação herdada dos pais ou por uma mutação nova (mutação de novo) originada no início do desenvolvimento fetal.

Genes BRCA1 e BRCA2

Os genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pelo reparo de danos ao DNA e, quando mutados, podem conduzir à proliferação celular desregulada e desenvolvimento do câncer.

Variantes germinativas patogênicas (P) ou provavelmente patogênica (PP) nesses genes são a causa mais comum da Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário (Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC), responsáveis por cerca 25-50% do risco familiar de CM.

Outros genes associados ao câncer de mama

Em relação ao câncer de mama hereditário, além de BRCA1 e BRCA2, variantes em outros genes de alta penetrância como TP53, CDH1, STK11, PTEN e PALB2 aumentam mais de 4 vezes o risco relativo de CM e são classificados como genes de alto risco. Já os genes de moderada penetrância como CHEK2 e ATM aumentam de 1,5 –4 vezes o risco relativo de CM e são classificados como genes de moderado risco. Variantes em loci de baixa penetrância conferem um baixo risco relativo de câncer (1 a 1,5 vezes).

A penetrância é a proporção de indivíduos que têm uma alteração genética patogênica e que manifestam o fenótipo, que nesse caso é o desenvolvimento do câncer. Ela pode variar de acordo com o sexo, idade e órgão afetado e tipo de alteração genética.

Os genes de suscetibilidade envolvidos na etiologia e no prognóstico do câncer são categorizados em três grupos: genes de alta, moderada e baixa penetrância.

Estudo brasileiro

A distribuição de variantes germinativas nos genes de predisposição ao câncer varia entre as populações. Assim, conhecer as causas genéticas do câncer de mama em populações miscigenadas, como a brasileira, pode contribuir muito para estratégias de triagem, prevenção e diagnóstico precoce.

Um estudo publicado em uma revista do grupo Nature, com colaboração de sete autores da equipe da Mendelics, avaliou a prevalência de mutações associadas ao câncer de mama hereditário.

Através de um painel multigênico (contemplando de 20-38 genes), 1663 brasileiros com a doença ou histórico familiar de câncer de mama foram analisados. Foram identificados 335 (20,1%) pacientes com variantes P/PP.

Quadro comparando as chances de câncer de mama hereditário da população em geral e de um estudo brasileiro

O uso do painel multigênico dobrou a identificação de variantes P/PP associadas ao câncer de mama hereditário nesse estudo, aumentando a precisão e agilidade nos diagnósticos.

Assim como estudos publicados em outras regiões do mundo, variantes P/PP identificadas nos genes BRCA1/BRCA2 foram as mais frequentemente encontradas na população brasileira estudada (169, 47,7% do total de variantes). O gene TP53 ocupou a terceira posição em relação à frequência, estando alterado em 37 pacientes (10,5%), seguido de MUTYH (9,9%), ATM (8,8%), CHEK2 (6,2%) e PALB2 (5,1%).

Gráfico mostrando o percentual de mutações germinativas associadas ao câncer de mama hereditário.

Gene TP53

O gene TP53 é associado à Síndrome de Li-Fraumeni, que, além de aumentar o risco de desenvolvimento de câncer de mama, está relacionado ao aparecimento de outros tumores como osteosarcomas, sarcomas, leucemia e carcinoma adrenocortical.

A variante R337H é descrita no Brasil, com prevalência mais alta no Sul e no Sudeste do país. O estudo confirmou a contribuição dessa variante nos casos de câncer de mama hereditário (70,3% de todas as variantes em TP53, 26 pacientes), principalmente nos pacientes localizados nas regiões Sul e Sudeste do Brasil.

Pacientes e familiares portadores de variantes P/PP em TP53 devem seguir diretrizes de rastreamento para câncer de mama e outros tumores, incluindo ressonância magnética de corpo inteiro (RM) e RM do sistema nervoso central, conforme o Protocolo de Toronto, além de outras recomendações.

Variantes de significado incerto

As variantes de significado incerto (variant of uncertain significance, VUS) são aquelas para as quais os estudos ainda não forneceram informações concretas que determinam sua associação causal com a doença. O uso de painéis multigênicos, além de aumentar a chance de obter o diagnóstico do risco de câncer hereditário, aumenta a probabilidade de detecção de uma VUS.

Considerando todos os genes analisados, a pesquisa brasileira revelou um total de 767 VUS diferentes, em 46,1% dos pacientes do estudo. Ainda, considerando apenas os genes BRCA1/BRCA2, a chance de detectar uma VUS foi de 6,7% e o maior número de VUS foi detectado no gene ATM, seguido por BRCA2.

Como esperado, a prevalência de VUS aumentou consideravelmente com o número de genes testados. Embora as VUS nunca devam ser utilizadas para modificar a conduta clínica, a identificação de variantes é o primeiro passo para compreender as características genéticas presentes em uma população, o que é de extrema importância principalmente em populações altamente miscigenadas como a brasileira, seguido da investigação de suas casualidades com doenças.

Desde 2013, pesquisadores acadêmicos, médicos e laboratórios clínicos, como a Mendelics, submetem variantes no ClinVar, um banco de dados colaborativo que reúne informações de variantes relacionadas a diferentes doenças genéticas. A Mendelics já submeteu mais de 13.000 variantes genéticas ao Clinvar e está entre os cinco maiores submissores de variantes fora dos EUA.

“Este trabalho contribuiu para o entendimento do espectro de variantes patogênicas e provavelmente patogênicas associadas ao câncer de mama hereditário na população brasileira”.

Dr. Danilo Viella Viana, médico geneticista da Mendelics e um dos autores do estudo.

Diagnóstico genético

Na Mendelics levamos em consideração a diversidade genética dos brasileiros e por isso contamos com mais de 120 mil amostras genômicas em nosso banco de dados. Também usamos as melhores ferramentas e análises para tornar o diagnóstico genético rápido, preciso e acessível a todos que precisam!

Exames de diagnóstico genético para o câncer hereditário analisam o DNA do paciente em busca de mutações nos genes que podem causar a doença. O Painel de Câncer de Mama e Ovário Hereditários, oferecido pela Mendelics, investiga por sequenciamento completo (éxons e regiões intrônicas flanqueadoras) e avalia do número de cópias (CNV) de 37 genes que causam câncer hereditário, incluindo os principais genes associados ao câncer de mama e ovário hereditários.

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Revisão

Qual a relação do câncer de mama com os genes BRCA1 e BRCA2?

Variantes germinativas patogênicas e provavelmente patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 são a causa mais comum da Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário (Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC), responsáveis por cerca 25-50% do risco familiar de câncer de mama.

Por que é importante descobrir as causas genéticas do câncer de mama?

Conhecer as causas genéticas do câncer de mama auxilia nas estratégias de triagem, prevenção e diagnóstico precoce da doença, além de direcionar o tratamento e a conduta médica caso o câncer se desenvolva.

O que o estudo brasileiro sobre câncer de mama hereditário descobriu?