Variante genética: benigna ou patogênica?

Uma das informações mais importantes no laudo de um exame genético é a lista de variantes patogênicas e provavelmente patogênicas detectadas e que podem ser responsáveis pelos sintomas/histórico do paciente. Nesse artigo vamos explicar como funciona a classificação de variantes genéticas, determinada pelo Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG).

Categorias de variantes genéticas

O Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) definiu 5 categorias para as variantes genéticas:

Benignas: que definitivamente não causam doenças
Provavelmente benignas: que provavelmente não causam doenças
Significado incerto: que têm efeito desconhecido até o momento
Provavelmente patogênicas: que provavelmente causam doença
Patogênicas: que definitivamente causam doenças

O que são variantes genéticas?

Variantes genéticas são diferenças que encontramos na sequência do DNA quando o comparamos com o genoma de referência. Essas variantes, na maioria das vezes, não causam doenças, mas contribuem para a nossa diversidade genética.

Estima-se que surjam 70 a 100 novas variantes em cada indivíduo a cada geração.

No entanto, algumas variantes podem ser causadoras de doenças. Pessoas com suspeitas de doenças genéticas podem realizar exames para tentar encontrar variantes patogênicas que explicam o quadro. Saiba mais como os exames genéticos são feitos.

As variantes que não causam doenças são chamadas benignas. Essas variantes podem não ter nenhum efeito no organismo, ou serem responsáveis por características físicas, como a cor dos cabelos e olhos. Para determinar se as variantes são benignas ou patogênicas são avaliados vários critérios, como por exemplo:

Avaliação da frequência (estudos populacionais): se a variante é muito frequente na população como um todo ou está presente em proporções semelhantes tanto em pessoas saudáveis quanto doentes, é pouco provável que ela seja a causa de alguma doença.
Avaliação do impacto funcional: se a variante ocorre em uma região do DNA que não altera a função da proteína, ela tende a ser benigna. Já variantes que ocorrem em regiões funcionais têm maior chance de serem patogênicas.
Avaliação do tipo da alteração: se a alteração abolir a produção de uma proteína ou causar a perda de um grande trecho cromossômico, ela pode afetar vários genes e é possível que não seja benigna.
Avaliação do histórico familiar (herança): se uma variante é encontrada pela primeira vez no paciente (mutação de novo), a suspeita de que ela seja a causa aumenta. No entanto, em muitas doenças (chamadas recessivas), o paciente pode herdar variantes de pais que são apenas portadores saudáveis. Todos esses aspectos são analisados por meio de ferramentas computacionais e, quando necessário, testados em laboratório — tanto in vitro (células) quanto em modelos animais — além de serem validados por estudos clínicos com pacientes. Com essas informações é possível determinar se a variante é benigna ou patogênica e, no caso das patogênicas, determinar qual o mecanismo pelo qual ela causa uma doença.

No entanto, nem sempre todas essas informações estão disponíveis sobre uma determinada variante. Isso pode acontecer com variantes raras ou que são difíceis de reproduzir em laboratório, por exemplo. Nesses casos, as variantes podem ser classificadas como provavelmente patogênicas ou provavelmente benignas.

Em último caso, se a quantidade de informação disponível sobre a variante for muito pequena ou se houver evidências conflitantes, de forma que ela não se encaixe nas classificações anteriores, ela pode ser classificada como variante de significado incerto, ou VUS (Variant of Uncertain Significance).

Variantes patogênicas e provavelmente patogênicas

A classificação de uma variante genética como patogênica é feita com muito cuidado, pois elas são importantes para concluir o diagnóstico do paciente e até direcionar o tratamento.

Para que uma variante seja considerada patogênica devem existir achados científicos que comprovem que ela é a causa de uma doença. Dentre esses achados estão:

A variante impede a produção de uma forma saudável de proteína essencial para o organismo. Veja o exemplo abaixo.

Essa confirmação é essencial para considerar a variante patogênica, mas deve vir acompanhada de outros achados como:

A variante causa na proteína a mesma alteração que outra variante já conhecida por causar uma doença.
A frequência da variante é muito mais alta na população afetada pela doença do que na população saudável.
A variante é rara, mas ela aparece de forma consistente em diversos membros da mesma família com a doença.

Quando a variante parece ser patogênica, apresentando as características dos sub-tópicos acima, mas não existe ainda uma confirmação de como ela altera a proteína e como isso pode afetar o organismo (primeiro item), ela é considerada provavelmente patogênica. Assim que novos estudos funcionais confirmam esses pontos, a variante passa a ser considerada como patogênica.

É importante enfatizar que as variantes consideradas provavelmente patogênicas têm, pelo menos, 90% de probabilidade de serem patogênicas.

Variantes patogênicas e provavelmente patogênicas são importantes para a conclusão do laudo do paciente, que pode auxiliar o médico a definir o melhor tratamento para o paciente. Esse resultado também é importante para a família, que pode ter outros membros afetados, por isso o aconselhamento genético é muito importante sempre que um exame genético é feito.

Variantes de significado incerto (VUS)

As variantes de significado incerto são aquelas sobre as quais ainda não existem informações concretas sobre a probabilidade de serem patogênicas ou benignas.

Quando um paciente possui uma VUS, as informações clínicas fornecidas pelo médico, o histórico familiar do paciente e a genotipagem dos genitores podem trazer informações importantes para a reclassificação dessa variante como provavelmente patogênica ou provavelmente benigna e a auxiliar na conclusão do diagnóstico.

Se um paciente apresenta uma VUS rara em um gene que já está associado a alguma doença genética que causa os sinais e sintomas descritos pelo médico e essa variante não está presente nos pais (é uma variante de novo), é possível que ela seja patogênica e a causa dos sintomas.
Já se a VUS se encontra em um gene que não condiz com os sinais e sintomas, ou se essa variante estiver presente nos pais e esses forem saudáveis, é provável que ela seja benigna.

VUS são um dos grandes motivos da necessidade de analisar o genoma dos pais do paciente. Saber se a variante foi herdada ou surgiu de novo auxilia na investigação do efeito dessa variante no organismo.

Além disso, as informações fornecidas pelo médico ao solicitar um exame genético são extremamente importantes para a conclusão do diagnóstico. Por isso, sempre que um médico solicita um exame é importante enviar a descrição completa do quadro clínico do paciente. Assim a equipe médica tem mais informações para analisar as variantes encontradas no paciente.

Saiba mais sobre a importância dos médicos no diagnóstico de doenças raras.

Diagnóstico genético na Mendelics

A Mendelics segue as diretrizes do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) para classificação de variantes, evitando falsos positivos e falsos negativos e atingindo a maior taxa diagnóstica da América Latina.

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Referências

Richards, Sue, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine, vol. 17, no. 5, May 2015, pp. 405–24.

Kong, A., Frigge, M., Masson, G. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 488, 471–475 (2012). https://doi.org/10.1038/nature11396