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Mulher branca com cabelo marrom e manchas café-com-leite espalhadas pelo rosto, pescoço e braço.
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O que é neurofibromatose?

por | 7 Jun, 2022 | Doenças e Exames

Neurofibromatose (NF) é uma doença neurológica genética que afeta o padrão de formação e crescimento dos neurônios. A NF é uma doença rara e juntamente com outras condições, como a epidermólise bolhosa, xeroderma pigmentoso, esclerose tuberosa e ictiose, faz parte de um grupo de doenças com manifestações cutâneas e em outros órgãos denominado genodermatoses

Algumas genodermatoses, como a NF, podem formar tumores, ou neurofibromas, benignos e malignos que crescem ao longo dos nervos ou sob a pele e que podem impactar a qualidade de vida, causando exclusão social, vulnerabilidade psicológica e cultural.

Tipos de Neurofibromatose

A neurofibromatose é classificada em três grupos de doenças:

  • Neurofibromatose tipo 1 (NF1): Também conhecida como Doença de Recklinghausen acomete 1 a cada 3 a 4 mil pessoas. A doença é caracterizada por lesões de pele como manchas café-com-leite e sardas, presentes desde o nascimento, e neurofibromas, que se desenvolvem posteriormente. Além disso, sintomas neurológicos e anormalidades ósseas são condições frequentes.
  • Neurofibromatose tipo 2 (NF2): Doença menos frequente que a NF1, afetando cerca de 1 a cada 25 a 33 mil pessoas. Ela se manifesta principalmente através de schwannomas vestibulares e tumores do sistema nervoso central, como meningiomas e ependimomas.
  • Schwannomatose (SWN): Grupo mais raro de neurofibromatose acometendo 1 a cada 40 mil pessoas. Em 2005, a doença foi considerada um grupo adicional, pois é semelhante à NF2, mas não é causada por alterações no mesmo gene. Pacientes com a SWN desenvolvem múltiplos schwannomas não intradérmicos.

A genética da neurofibromatose

  • Neurofibromatose tipo 1: É causada principalmente por mutações de ponto (ou SNVs) (95% dos casos) e raramente por microdeleções no gene NF1 que codifica uma proteína chamada neurofibromina 1, responsável pela proliferação celular. Ela é expressa em todas as células, mas principalmente em neurônios, células de Schwann e oligodendrócitos. Cerca de 20-50% dos casos de NF1 são causados por mutação de novo (mutação nova, que não está presente nos pais) no gene. 

Entenda mais sobre tipos de mutações nesse artigo.

  • Neurofibromatose tipo 2 : A NF2 é causada principalmente por alterações no gene NF2 que codifica uma proteína chamada merlina, que está envolvida na movimentação e proliferação celular. Mutações de ponto no gene NF2 causam doença mais grave e são mais frequentes, mas deleções e duplicações também são comuns. O gene está localizado no cromossomo 22, sendo que mais de 50% dos casos da doença é causada por mutação de novo.

NF1 e NF2 possuem padrão de herança autossômico dominante e podem se manifestar de diferentes formas e gravidades mesmo em indivíduos da mesma família.

  • Schwannomatose: A SWN é causada por mutações nos genes SMARCB1 e LZTR1, localizados no cromossomo 22 e é herdada seguindo o padrão de herança autossômica dominante. Estima-se que menos de 20% dos pacientes têm história familiar conhecida da doença e a maior parte dos pacientes é diagnosticada após os 30 anos.

Quadro comparativo sobre os tipos de neurofibromatose.

Síndrome de Legius

A síndrome de Legius também é conhecida como síndrome NF1- like (tipo NF1), pois seus principais sintomas são semelhantes à NF1: múltiplas máculas café-com-leite com ou sem sardas axilares ou inguinais. 

Estima-se que 2% dos pacientes dos que preenchem os critérios diagnósticos para NF1 apresentam uma mutação em SPRED1.

É causada por mutações no gene supressor de tumor SPRED1, localizado no cromossomo 15, e possui melhor prognóstico em comparação à NF1.

Sinais e sintomas da Doença

Principais sinais e sintomas da NF1:

Manchas café-com-leite: Manchas com mais de 0,5 cm de diâmetro, ovais e com bordas definidas e escuras. As manchas podem estar presentes desde o nascimento ou aumentar de número e tamanho conforme o envelhecimento.

Sardas ou efélides: Sardas que se desenvolvem após os 5 anos de idade localizadas principalmente nas axilas ou nas áreas da virilha.

Múltiplos neurofibromas cutâneos e subcutâneos: Tumores benignos que crescem em número e tamanho ao longo dos anos. 

Neurofibromas plexiformes: Tumores que envolvem as raízes dos nervos espinais que crescem ao longo do eixo de um grande nervo. Neurofibromas plexiformes podem causar dor, alteração da forma do rosto e membros, problemas gerais no funcionamento do corpo, geralmente estão presentes desde o nascimento e podem virar um tumor maligno.

Nódulos de Lisch: Lesões oculares benignas e assintomáticas localizadas na íris.

Gliomas ópticos: Geralmente se desenvolvem antes dos 6 anos de idade e raramente progridem. 

Outros sintomas incluem: Baixa estatura, aumento do tamanho do crânio (macrocefalia), escoliose e dificuldade de aprendizado (50-75% dos casos).

 

Além disso, portadores de NF1 possuem maior risco de desenvolver câncer ao longo da vida, como câncer de mama, sarcomas, gliomas entre outros.

Principais sinais e sintomas da NF2:

A doença é marcada por schwannomas vestibulares,  tumores benignos localizados no nervo que transporta informações de som e equilíbrio do ouvido interno para o cérebro. Esses tumores geralmente afetam ambas as orelhas e podem ocasionar a perda auditiva parcial ou completa. 

A NF2 também pode causar o desenvolvimento de tumores do sistema nervoso central, como meningiomas e ependimomas em 50% dos casos. Além de schwannomas subcutâneos, neurofibromas e manifestações oculares, como a catarata, que geralmente ocorre na infância.

Os  principais sintomas iniciam no começo da vida adulta e são relacionados a sintomas auditivos:  zumbido e diminuição da audição. Assim, o diagnóstico inicial geralmente é  feito pelo otorrinolaringologista ou neurologista e demora em média 8 anos para ser estabelecido. 

Infográfico comparativo se sintomas da neurofibromatose tipo 1 e tipo 2.

Principais sinais e sintomas da Schwannomatose

A SWH é caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos schwannomas não intradérmicos, tumores derivados de células de Schwann que raramente se tornam um câncer, e meningiomas em 5% dos pacientes. Além disso, os pacientes geralmente apresentam sintomas neurológicos: dor neuropática crônica característica, que pode ser focal ou difusa

Tratamento

Devido à grande variação de sintomas dentre as pessoas com neurofibromatose, o tratamento deve ser personalizado, com foco nos sintomas apresentados por cada paciente, podendo envolver muitas especialidades médicas diferentes.

O aconselhamento genético para o paciente e sua família é altamente recomendado.

Diagnóstico da neurofibromatose

O diagnóstico da neurofibromatose é baseado em critérios clínicos determinados pela National Institutes of Health- NIH (Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos). O diagnóstico genético pode ser realizado, principalmente nos casos onde o diagnóstico clínico não é possível e para aconselhamento genético. Além disso, o exame genético pode ser útil para eliminar a hipótese da doença e promover o acompanhamento adequado do paciente.

Exames de diagnóstico genético para a neurofibromatose analisam o DNA do paciente em busca de mutações nos genes que podem causar a doença. O Painel de Neurofibromatose, oferecido pela Mendelics, investiga por sequenciamento completo e avaliação do número de cópias (CNV) dos genes NF1 e NF2 associados às doenças, e o gene SPRED1, associado à Síndrome de Legius (NF1-like).

Todo exame genético de diagnóstico só é feito a partir de um pedido médico.

Se precisar solicitar um exame genético para seus pacientes, entre em contato conosco.


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