Conozca la Atrofia Muscular Espinal (AME)

15 de agosto de 2023

Atrofia Muscular Espinal (AME)

La atrofia muscular espinal (AME) 5q es una enfermedad neuromuscular que afecta a las neuronas motoras de la médula espinal y el tronco cerebral. La muerte de las neuronas motoras provoca debilidad y atrofia muscular, y puede comprometer la respiración, la locomoción y la alimentación, entre otras funciones básicas del organismo (Figura 1)

Figura 1. Ilustración que representa la médula espinal y sus neuronas motoras.

La causa de la AME 5q es una disminución de la cantidad de la proteína SMN: esencial para el mantenimiento de las neuronas motoras. El SMN es producido por el gen SMN1. Por lo tanto, la AME 5q es una enfermedad genética y el diagnóstico se realiza mediante exámenes que permiten identificar alteraciones en el gen SMN1.

La AME 5q es una enfermedad rara, con una incidencia de 1 caso por cada 6 a 11 mil nacidos vivos (1).

¿Qué causa la Atrofia Muscular Espinal?

El gen SMN1 está situado en el brazo largo (q) del cromosoma 5, por lo que la enfermedad también se denomina “AME 5q”. La mayoría de las personas con AME (95-98%) son portadoras de una deleción del exón 7 en ambas copias del gen SMN1 (copia materna y paterna). Pero otros tipos de alteraciones en el gen también pueden causar la enfermedad.

Cuando una persona tiene una sola copia del gen SMN1 alterada, se considera que esa persona es portadora (del inglés, “carrier“) de mutación. Los portadores no presentan síntomas de la enfermedad, pero pueden pasar el gen alterado a sus hijos.

Se estima que 1 de cada 40-50 personas es portadora de una copia alterada de SMN1.

¿Cuál es la relación entre SMN1, SMN2 y los síntomas de la enfermedad?

Los genes SMN1 y SMN2 producen una proteína llamada neurona motora de supervivencia (SMN, del inglés survival motor neuron). La mayor parte del SMN es producida por el SMN1; el SMN2 solo produce una pequeña cantidad de SMN.

El SMN forma parte de un grupo de proteínas denominado complejo SMN, importante para el mantenimiento de las neuronas motoras. En las personas con AME, los cambios en el gen SMN1 perjudican la producción de SMN.

La falta de SMN conduce a la muerte de las neuronas motoras y, como resultado, las señales no se transmiten a los músculos. Los músculos se debilitan y se atrofian, dando lugar a los síntomas de la AME 5q (Figura 2).

Figura 2. Ilustración que muestra la diferencia entre el músculo en personas con AME 5q y en personas sin AME 5q. La falta de conexión de la neurona motora con el músculo provoca debilidad y atrofia progresiva.

En las personas con AME 5q, la proteína SMN producida por el gen SMN2 ayuda a compensar parcialmente la deficiencia causada por las copias alteradas de SMN1.

Tenemos dos copias de cada gen, heredadas de nuestros padres. El SMN2 es una excepción, ya que tenemos entre 0 a 8 copias. La presencia de tres o más copias de SMN2 se asocia generalmente a un AME menos grave. Pero esta relación no es perfecta y el SMN2 no debe utilizarse para el pronóstico (Figura 3).

Figura 3: Ilustración de los genes SMN1 y SMN2 y la proteína SMN en personas con y sin AME 5q.

¿Cómo se hereda la Atrofia Muscular Espinal?

La AME 5q tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que para nacer con esta enfermedad es necesario tener las dos copias del gen SMN1 alteradas (del padre y de la madre).

Los padres portadores no tienen síntomas de la enfermedad, pero pueden transmitir la alteración genética a sus hijos, que tienen 25% de riesgo de padecer la enfermedad (Figura 4).

Diagrama sobre la enfermedad con Patrón de Herencia — Figura 4. Patrón de herencia de la AME 5q. En la mayoría de los casos de la AME 5q (95-98%) las alteraciones son heredadas tanto del padre como de la madre, como se ilustra en la parte derecha de la imagen. Los padres portadores no tienen síntomas de la enfermedad, pero transmiten la alteración genética al niño con AME 5q. En la parte izquierda de la imagen sólo uno de los padres es portador. Los niños no tienen la enfermedad. Sin embargo, si se produce una “nueva mutación” en la otra copia del gen, el niño se verá afectado por la enfermedad. Alrededor del 2% de las AME son causadas por este mecanismo. Esta situación no se ilustra en la imagen.

En casos más raros (~2%), el niño puede heredar una copia alterada de SMN1 de uno de los padres y tener una alteración no heredada en la otra copia del gen (llamada “mutación nueva”, del latín novo). En estos casos, como únicamente uno de los padres es “portador”, el riesgo de que otro niño de la familia nazca con AME 5q es bajo.

¿Cuáles son los tipos de AME y los síntomas?

La AME 5q se subdivide en los tipos 0, I, II, III y IV, que se diferencian por la gravedad de los síntomas y la edad de aparición (1). Existe otra clasificación, que subdivide el tipo I en a, b y c, y el tipo III en a y b, basándose en las diferencias de la sintomatología (2).

Es importante destacar que estas clasificaciones se basan en la historia natural de la enfermedad y en los datos de la literatura científica.

La mejoría en la calidad del tratamiento y la llegada de nuevos medicamentos ha impactado drásticamente el curso natural de la enfermedad y, por lo tanto, las subdivisiones que figuran a continuación tienen ahora un carácter educativo.

Tipo 0 (o 1a)

Es la forma más grave y rara de la enfermedad. Comienza en el periodo prenatal y generalmente los bebés no sobreviven más allá de los seis meses de vida. Los bebés tienen una grave insuficiencia respiratoria y necesitan asistencia ventilatoria poco después del nacimiento, además de las dificultades para moverse y alimentarse debido a la incapacidad de mamar.

Tipo 1 (ou 1b e c)

Es la forma más frecuente (60% de los casos) y la segunda más grave. Los síntomas comienzan al nacer o hasta los seis meses de vida. El niño tiene dificultades para realizar funciones básicas como respirar, tragar y alimentarse. El movimiento también es muy limitado y los bebés pueden no alcanzar la habilidad de sentarse. La progresión de la enfermedad es rápida y, si no se trata, la mayoría de los bebés no consiguen llegar a los dos años de edad.

Tipo 2

En esta forma, los síntomas aparecen entre los seis y los 18 meses de edad y la expectativa de vida varía desde la infancia hasta la edad adulta. El niño no camina de forma independiente, pero puede sentarse con ayuda, pero esta capacidad puede perderse a lo largo de la vida. Tienen dificultad para respirar, especialmente por la noche.

Tipo 3 (o 3a y b)

En esta forma, que corresponde al 13% de los casos de AME, los signos aparecen después de 18 meses. El niño puede caminar y estar de pie, pero en algún momento de su vida puede necesitar usar una silla de ruedas. En algunos casos más graves pueden tener dificultades para alimentarse y respirar. La esperanza de vida es cercana a lo normal.

Tipo 4

Forma más leve de la enfermedad y una de las más raras (<5% de los casos). La debilidad muscular aparece en la segunda o tercera década de vida. Las personas con el tipo 4 no experimentan dificultades para respirar o alimentarse. La esperanza de vida es normal.

¿Cómo se diagnostica la AME?

La AME 5q es una enfermedad grave y progresiva, que suele manifestarse en la infancia. Los síntomas empeoran con el tiempo, por lo que el diagnóstico precoz y el inicio del tratamiento lo antes posible son esenciales para una mejor calidad de vida del niño.

El diagnóstico de la AME 5q se realiza a través de la sospecha clínica y se confirma mediante el examen genético del gen SMN1.

Diagrama que explica el proceso de diagnóstico genético de pacientes con sospecha clínica de AME 5q. — Figura 5. Diagnóstico genético de pacientes con sospecha clínica de AME 5q.

La deleción del exón 7 que causa la mayoría de los casos de AME 5q puede identificarse mediante el examen MLPA (del inglés, multiplex ligation-dependent probe amplification) del gen SMN1.

La ausencia de esta deleción no excluye el diagnóstico porque también hay que investigar las alteraciones en la secuencia del gen. Para ello, se debe realizar un examen de secuenciación del gen SMN1 o un panel que incluya el gen.

Teniendo en cuenta que el número de copias del gen SMN2 puede modificar la gravedad de la AME 5q, también se recomienda incluir este gen en el análisis genético de la enfermedad.

Los exámenes genéticos también son muy recomendables para las personas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad.

¿Cómo es implementado el tratamiento de AME?

Los avances en el tratamiento han garantizado una gran mejora en la calidad y la expectativa de vida de las personas con AME.

El tratamiento de la AME puede variar en función de su subtipo y de la gravedad de los síntomas, e implica diferentes aspectos de cuidado (nutricional, respiratorios y ortopédicos) y un equipo multidisciplinar, que incluye nutricionistas, enfermeras, fonoaudiólogos y fisioterapeutas.

En los últimos años también se han desarrollado medicamentos que alteran el curso natural de la enfermedad, por ejemplo el Nusinersen (Spinraza), que ayuda al organismo a producir más proteínas SMN a partir de SMN2.

Vea los avances en el estudio, diagnóstico y tratamiento de la AME en los 130 años transcurridos desde su descubrimiento.

AME en el tamizaje Neonatal

Debido al éxito de los tratamientos que alteran el curso de la enfermedad, desde 2018 la AME 5q se ha incluido en la lista de enfermedades que se pueden detectar en los recién nacidos en Estados Unidos (7).

Se calculó que el tamizaje neonatal en Estados Unidos permitiría identificar a 364 bebés afectados por la enfermedad al año (8). En el mismo periodo, la identificación temprana de la enfermedad podría evitar la muerte de 30 bebés por AME 5q tipo 1 y 50 bebés se ahorrarían la ventilación mecánica.

Sólo los exámenes genéticos permiten detectar la enfermedad poco después del nacimiento.

Mendelics ofrece pruebas genéticas para el diagnóstico de la AME, incluyendo el MLPA, el panel de enfermedades tratables y el examen de secuenciación del gen SMN1. Además, la AME es una de las más de 340 enfermedades que se detectan en el Examen Primer Día, la prueba de tamizaje neonatal genética que complementa la prueba del talón.

¿Quiere saber más sobre la AME 5q y los exámenes importantes para el diagnóstico? Deje su pregunta en los comentarios a continuación o póngase en contacto con nuestro equipo por teléfono en Colombia: +57 322 816 2947 o a través de nuestra página web.

Traducido por Karent Gutierrez.