La genética en el tratamiento de las enfermedades raras

3 de junio de 2022

Las enfermedades raras, aunque poco comunes, son muchas y en conjunto afectan a miles de personas en el mundo, entre ellas a 40 millones de latinoamericanos. Durante muchos años las enfermedades raras no tuvieron tratamiento, pero con los avances tecnológicos muchas pudieron estudiarse mejor, impulsando el desarrollo de nuevos tratamientos.

Entienda cómo la genética ha ayudado al desarrollo de tratamientos personalizados para enfermedades raras.

Enfermedades raras: ¿Cómo tratarlas?

Actualmente hay registradas más de 6.000 enfermedades raras. Muchas de ellas sólo se han identificado en unas pocas personas, por lo que se necesitan más estudios para comprender sus causas y síntomas. Sin embargo, se han caracterizado bien cientos de enfermedades raras y ya tienen tratamientos disponibles o están en fase de desarrollo.

Se calcula que alrededor del 95% de las enfermedades raras aún no tienen un tratamiento eficaz aprobado.

El desarrollo de tratamientos para enfermedades raras puede ser un gran desafío, tanto por el reducido número de pacientes como por la complejidad de las enfermedades: los signos y síntomas pueden variar, incluso entre pacientes con la misma enfermedad.

Esta pluralidad en la manifestación de las enfermedades raras puede hacer que los pacientes tengan respuestas diferentes al mismo tratamiento. Por eso es tan importante el tratamiento personalizado de las enfermedades raras.

Medicamentos huérfanos

Los medicamentos destinados a la prevención o el tratamiento de enfermedades raras se denominan “medicamentos huérfanos” porque están destinados a un público muy limitado y, por tanto, tienen poco interés para las empresas farmacéuticas. El desarrollo de medicamentos huérfanos suele ser fomentado por el gobierno de cada país.

El desarrollo y la aprobación de medicamentos huérfanos tuvo su primer gran incentivo tras la “Ley de Medicamentos Huérfanos” definida por la organización gubernamental estadounidense FDA (Food and Drug Administration) en 1983.

En el caso de las enfermedades genéticas, el tratamiento personalizado es aún más interesante. Dado que una enfermedad genética puede ser causada por más de una mutación, cada mutación puede dar lugar a una manifestación clínica diferente. Por lo tanto, los pacientes con diferentes mutaciones pueden presentar diferentes síntomas o tener condiciones de diferente gravedad.

Alrededor del 80% de las enfermedades raras tienen un origen genético y pueden transmitirse de una generación a otra.

El desarrollo de tratamientos eficaces para las enfermedades genéticas raras depende de que se conozca la base molecular que causa la enfermedad. Los avances en genética médica y genómica están haciendo que el tratamiento personalizado se tenga presente cada vez más como una realidad.

Avances en genética y genómica

A partir de la década 2000, con la aparición de las técnicas de Secuenciación de Nueva Generación (NGS), se pudieron estudiar y diagnosticar muchas enfermedades genéticas. Al conocer las causas de estas enfermedades, los científicos pudieron planificar tratamientos personalizados para subgrupos de cada condición, haciéndolos más eficaces.

El gran avance de las pruebas genéticas para el diagnóstico de enfermedades raras ha permitido a muchos pacientes y médicos encontrar respuestas más claras sobre estas condiciones médicas, además de promover el desarrollo de investigaciones para buscar los mejores tratamientos, desde fármacos hasta terapias génicas.

Medicamentos para enfermedades raras en la era genómica.

Antes de conocer las causas de las enfermedades genéticas raras, los tratamientos se centraban en aliviar los síntomas. Como no se conocía la causa del síntoma y, por tanto, no podía ser el objetivo del tratamiento, la eficacia de estos tratamientos era baja.

Los errores innatos del metabolismo son un buen ejemplo de cómo el conocimiento de las causas genéticas fue fundamental para definir tratamientos más eficaces. Este grupo de enfermedades genéticas provocan un mal funcionamiento de las vías metabólicas de nuestro cuerpo, lo que da lugar a una alteración de los niveles de algunas sustancias que son importantes para el buen funcionamiento del organismo, ya que algunos alimentos no se procesan como deberían.

La falla de la vía metabólica suele ser el resultado del mal funcionamiento o de la ausencia de alguna enzima, lo que puede ser causado a su vez por varios tipos diferentes de mutaciones en el gen que codifica esta enzima, que van desde mutaciones de una sola base hasta deleción de tramos de ADN.

Las deleciones pueden comprometer gravemente la producción de la enzima hasta el punto de que algunos pacientes no la producen en absoluto. En estos casos, además de evitar ciertos alimentos (los procesados por la enzima que falta), el paciente puede beneficiarse de la suplementación de esta enzima.

En el caso de las mutaciones de una sola base, el resultado puede ser una enzima producida en bajas concentraciones o con un rendimiento inferior al de una persona saludable. Algunos pacientes pueden llevar una vida normal con sólo una dieta restrictiva o pueden tomar medicamentos que mejoren la función de esta proteína.

Conociendo la causa genética de la enfermedad, el paciente puede junto con su médico, elegir el mejor tratamiento.

En la actualidad, la FDA ya ha aprobado más de 660 medicamentos huérfanos en los Estados Unidos.

Terapias génicas para enfermedades raras

A diferencia de los medicamentos y suplementos que pretenden mejorar o eliminar los síntomas de las enfermedades raras, la terapia génica se centra en corregir directamente la mutación que causa la enfermedad.

Las terapias genéticas utilizan técnicas de edición de genes y células, como CRISPR, por ejemplo, para corregir errores en nuestro ADN. En el caso de las enfermedades raras, este tipo de terapia cambiará las mutaciones que causan la enfermedad por la secuencia sana del gen o, en algunos casos, eliminará el tramo mutado o lo sustituirá por uno sano.

Con esta corrección, el paciente deja de tener los síntomas característicos de la enfermedad y puede llevar una vida sana, a menudo sin necesidad de usar ningún otro tipo de terapia o medicación.

¡Las terapias génicas existentes hoy en día están todavía en fase experimental, pero muestran resultados muy prometedores! Se están investigando varias terapias nuevas y podemos esperar más resultados en un futuro próximo.

Actualmente hay más de 20 terapias genéticas aprobadas en varios países y más de 1000 nuevas terapias en desarrollo.

1000 nuevas terapias para 2027

En 2017, el Consorcio Internacional de Investigación de Enfermedades Raras (International Rare Diseases Research Consortium, IRDiRC) se fijó un ambicioso objetivo: la aprobación de 1000 nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades raras dentro de 10 años.

La iniciativa prevé inversiones e incentivos para la investigación de enfermedades raras y el desarrollo de nuevas terapias para tratar las miles de enfermedades raras que siguen sin tener tratamientos aprobados.

La genética en el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades raras

Varias enfermedades raras cuentan ya con tratamientos personalizados para atender mejor a los pacientes con diferentes mutaciones genéticas. Vea los siguientes ejemplos:

Atrofia muscular espinal (AME).

La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neurológica que afecta gravemente a las neuronas motoras. La mayoría de los pacientes tienen AME de tipo 1, que es grave, este comienza en la infancia y tiene una esperanza de vida media de 2 años si no se trata.

Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen SMN1 que imposibilitan la producción de una proteína llamada neurona motora de supervivencia (SMN). Esta proteína también puede ser producida por el gen SMN2, pero en pequeñas cantidades, por lo que los pacientes con más de 3 copias de este gen en su ADN presentan cuadros clínicos menos graves, ya que pueden reponer parte de la proteína.

Para hacer frente a los casos más graves de AME, los medicamentos Zolgensma® y Spinraza® han sido aprobados en Brasil para el tratamiento de pacientes diagnosticados con AME de tipo 1 y 2.

Zolgensma® introduce una copia sana del gen SMN1 en las neuronas motoras, que empiezan a producir cantidades suficientes de la proteína SMN, retrasando los síntomas de la enfermedad. Spinraza suministra un tramo corto de ARN que se une al ARNm (ARN mensajero) transcrito del gen SMN2, aumentando la cantidad de proteína SMN producida a partir de este gen.

En ambos tratamientos, los pacientes mostraron una mayor supervivencia sin necesidad de ventilación artificial y algunos fueron capaces de realizar actividades como caminar y alimentarse sin ayuda, después de los dos años de edad.

Conozca más sobre el impacto de la genética en el estudio, el diagnóstico y el tratamiento de la AME.

Fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética caracterizada por la producción de una mucosidad espesa que afecta al funcionamiento de múltiples órganos, principalmente los pulmones y el páncreas.

La enfermedad está causada por mutaciones en el gen CFTR, que codifica una proteína que actúa como canal para controlar el flujo de cloro y agua en las células. En las personas con FQ, el gen mutado conduce a la producción de una proteína que no funciona correctamente, lo que da lugar a una mucosidad espesa y pegajosa en varios órganos que provoca los síntomas de la enfermedad.

Los pacientes con FQ pueden tener mutaciones muy diferentes, que pueden afectar en la gravedad de la enfermedad, así como en su tratamiento. Por ello, en 2020 el fármaco ivacaftor fue incorporado por el Sistema Único de Salud de Brasil para tratar a los pacientes con algunas mutaciones específicas. Con el tratamiento, los pacientes elegibles tienen un funcionamiento más controlado de la proteína CFTR, minimizando los síntomas y aumentando la supervivencia.

La aprobación del medicamento en Brasil sólo fue posible tras un amplio estudio, realizado en colaboración con Mendelics, para caracterizar la enfermedad en la población brasileña y entender la prevalencia de cada una de las mutaciones causantes de la fibrosis quística. Entienda cómo la secuenciación genética permitió incorporar el tratamiento de la Fibrosis Quística.

Enfermedad de células falciformes

También conocida como anemia falciforme,la enfermedad es causada por una mutación en el gen HBB que codifica la hemoglobina, una proteína importante para los glóbulos rojos en la sangre. Esta mutación, que es la misma en la gran mayoría de los pacientes, hace que las células tengan una forma de hoz que, además de no transportar oxígeno de forma eficiente, puede acumularse en los vasos sanguíneos impidiendo la circulación de la sangre.

Actualmente sólo es posible eliminar los síntomas de la enfermedad con trasplantes de células madre de personas saludables, pero la escasez y la dificultad de encontrar donantes compatibles hacen que este procedimiento sea inviable para la mayoría de los pacientes. Con la terapia génica sería posible corregir la mutación en las propias células madre del paciente.

Ya están siendo desarrollados algunos estudios de terapia génica para corregir la enfermedad de células falciformes. El estudio dirigido por el Dr. Luiz Vicente Rizzo en el Hospital Israelita Albert Einstein está desarrollando un tratamiento en el que se recogen las células madre de los pacientes, se editan genéticamente con la tecnología CRISPR y se reintroducen para producir glóbulos rojos sanos.

Ya se están probando tratamientos similares en ensayos clínicos con pacientes en el extranjero y los resultados son muy prometedores: los pacientes tratados producen más glóbulos rojos y dejan de tener eventos vasculares. Esta misma tecnología también se está probando para el tratamiento de la beta talasemia con resultados similares.

Epidermólisis bullosa

La enfermedad es causada por mutaciones en aproximadamente 25 genes que codifican proteínas importantes para mantener la integridad de la piel. En los pacientes con epidermólisis bullosa (EB), las capas de la piel no están tan unidas como en las personas saludables, lo que provoca el desprendimiento y la formación de ampollas y llagas incluso después de una estimulación leve. Hasta ahora no existe ningún tratamiento eficaz para la enfermedad.

Al igual que en el caso de la enfermedad de células falciformes, la terapia génica puede aportar una esperanza para el tratamiento y la cura de la epidermólisis bullosa, minimizando los síntomas y las secuelas de la enfermedad. En el caso de la EB, las células modificadas genéticamente son las de la piel del paciente, extraídas de regiones no afectadas por la enfermedad y utilizadas para crear injertos sanos que puedan utilizarse para la curación y regeneración de las heridas.

Ya se están realizando algunos estudios con pacientes pediátricos y adultos y los resultados son muy prometedores: 80% de recuperación de la piel afectada después de por lo menos dos años del procedimiento.

Los campos de la genética médica y las terapias génicas siguen avanzando y en los próximos años con seguridad veremos muchos tratamientos nuevos para las enfermedades genéticas raras.

Traducido por Karent Gutierrez