Gangliosidose é um conjunto de doenças de depósito lisossômico caracterizadas pela deficiência de diferentes proteínas necessárias para a quebra de alguns tipos de lipídios. Como consequência, ocorre o acúmulo desses lipídios nos lisossomos das células, causando danos especialmente nos neurônios, mas também em outros órgãos, como fígado e baço. 

Como a gangliosidose é herdada

As gangliosidoses são doenças genéticas com padrão de herança autossômica recessiva, afetando igualmente pessoas do sexo feminino e masculino.

Tipos de gangliosidoses

Há dois grupos de gangliosidoses, a gangliosidose GM1 e a gangliosidose GM2, cada um deles com subtipos diferentes, entenda mais a seguir.

Gangliosidose GM1

A gangliosidose GM1 é uma doença causada por alterações no gene GLB1 que levam à deficiência da enzima beta-galactosidase e, consequentemente, ao acúmulo da substância gangliosídeo GM1 que causa a perda de neurônios cerebrais e da medula espinhal. Estima-se que afete entre 1 a cada 100 mil e 1 a cada 200 mil nascimentos.

Há 3 subtipos, que apresentam sinais e sintomas que podem se sobrepor, mas que variam em relação à idade em que a doença começa a se manifestar. Não há um consenso na literatura sobre a idade em que cada subtipo tem início, e alguns autores sugerem que os fenótipos são espectros da mesma doença.

Gangliosidose GM1 tipo 1 ou infantil

Os sintomas começam a se manifestar entre o nascimento e os primeiros 12 meses de vida, sendo que podem surgir algumas manifestações ainda na fase pré-natal. Esse é o subtipo mais severo e mais comum, que pode levar à surdez até o primeiro ano de vida e que em geral leva ao óbito aos 3 anos de idade devido a complicações cardíacas ou pneumonia. 

As crianças com essa condição parecem saudáveis até apresentarem fraqueza muscular e atrasos e/ou regressão do desenvolvimento. Outros sinais e sintomas podem incluir: aumento de fígado e baço, irregularidades esqueléticas, rigidez articular, problemas na marcha, distensão abdominal, degeneração neurológica, convulsões, fraqueza muscular e mancha “vermelho-cereja” no fundo do olho.

Gangliosidose GM1 tipo 2 ou juvenil

Os sintomas se iniciam ainda na infância e podem incluir incapacidade de controlar movimentos, convulsões, demência e dificuldades na fala. 

O curso clínico característico envolve o declínio neurológico progressivo, doença esquelética progressiva em alguns indivíduos e dificuldade progressiva na alimentação que aumenta o risco de aspiração. Entre outros sinais, podem estar a opacificação da córnea, aumento do fígado e baço e cardiomiopatia.

Gangliosidose GM1 tipo 3, forma adulta ou crônica

Os sintomas se iniciam entre o final da infância e os 30 anos de idade e podem incluir perda muscular, opacificação da córnea e distonia (contrações musculares involuntárias de longa duração que causam movimentos repetitivos e posições anormais). Na maioria dos pacientes o sistema esquelético pode ser afetado, e em alguns casos desenvolve-se cardiomiopatia. O comprometimento intelectual pode ocorrer com a progressão da doença e está relacionado ao prejuízo neurológico.

A maioria dos indivíduos com o tipo 3 possui ascendência japonesa.

Gangliosidose GM2

A gangliosidose GM2 é um grupo de doenças causadas por mutações genéticas que levam ao acúmulo do gangliosídeo GM2 nos neurônios. Estima-se que afete cerca de 1 a cada 150 mil nascimentos.

A enzima beta-hexosaminidase A é responsável pela degradação da substância chamada gangliosídeo GM2. A enzima é formada por duas subunidades: uma alfa, codificada pelo gene HEXA, e uma beta, codificada pelo gene HEXB. Porém, quando não está funcional ou não é produzida em quantidade suficiente, o gangliosídeo GM2 se acumula nos neurônios.

A apresentação do gangliosídeo GM2 para o sítio ativo da enzima beta-hexosaminidase A é feita pela proteína ativadora GM2A, codificada pelo gene GM2A. Variações patogênicas neste gene também impedem a degradação adequada do gangliosídeo GM2.

Há 3 doenças diferentes dentro das gangliosidoses GM2:

Tay-Sachs

A doença Tay-Sachs ocorre por variantes patogênicas no gene HEXA, que codifica a subunidade alfa da enzima beta-hexosaminidase A. Quanto menor o nível da enzima produzida, mais grave é o fenótipo da doença.

Os sintomas podem ter início em qualquer idade, sendo que a forma infantil é a mais severa, se manifestando nos primeiros meses de vida.

Entre os sinais e sintomas estão: regressão do desenvolvimento, convulsões, perda muscular e de funções neurológicas, problemas comportamentais, infecções respiratórias frequentes, desordens psiquiátricas, mancha “vermelho-cereja” no fundo do olho, entre outros.

A doença é mais prevalente em algumas etnias, como judeus ashkenazim.

Sandhoff

A doença Sandhoff ocorre por variantes patogênicas no gene HEXB, que codifica a subunidade beta da enzima beta-hexosaminidase A e é importante também para formar a enzima beta-hexosaminidase B.

Ela pode ser classificada de acordo com a idade de início dos sintomas, auxiliando no entendimento sobre as manifestações clínicas, velocidade de progressão e expectativa de vida. 

Clinicamente, a doença é muito similar à Tay-Sachs, com a adição de que em Sandhoff os pacientes desenvolvem órgãos aumentados. 

Variante AB

A Variante AB ocorre por variações patogênicas no gene GM2A, que codifica a proteína ativadora da enzima beta-hexosaminidase A.

Os sintomas se iniciam entre 4 e 12 meses, com fraqueza progressiva e diminuição do ritmo de desenvolvimento neuropsicomotor, além de regressão do desenvolvimento. Com a progressão da doença, há piora da deglutição e das convulsões, perda da audição e da visão e postura descerebrada. Em geral, a expectativa de vida é entre 2 e 3 anos.

Tratamento

Atualmente, não há tratamento específico para gangliosidose, apenas tratamento dos sintomas e de suporte, como controle da hidratação e nutrição, além de acompanhamento multidisciplinar.

Diagnóstico

O diagnóstico pode ser feito através de exames de sangue para identificar os níveis enzimáticos e também por exame molecular, para identificar com a variante patogênica específica causadora da doença, o que pode auxiliar no aconselhamento genético da família e para excluir possíveis resultados falso-positivos no exame de sangue.

A Mendelics possui diferentes exames que realizam o diagnóstico genético de glicogenoses por sequenciamento de nova geração, além de oferecer em seu portfólio o teste de triagem de portador para identificar heterozigotos assintomáticos que buscam aconselhamento genético para planejamento familiar.

Em caso de dúvidas sobre nossos testes ou sobre as doenças analisadas, deixe sua pergunta nos comentários. Se desejar, entre em contato conosco pelo site ou pelo telefone (11) 5096-6001.

Revisão

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Referências

• Gangliosidoses. National Institute of Neurological Disorders and Stroke – NIH. Acessado em 22/08/2023
• GM1 gangliosidosis. Medline Plus. Acessado em 22/08/2023
• GM1 gangliosidosis. National Organization for Rare Disorders. Acessado em 22/08/2023
• Regier DS, Tifft CJ, Rothermel CE. GLB1-Related Disorders. 2013 Oct 17 [Updated 2021 Apr 22]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.
• Roze, E., Ewenczyk, C., & Sedel, F. (2010). GM2 Gangliosidosis. Encyclopedia of Movement Disorders.
• Tay-Sachs disease. Genetics and rare disease information center. Acessado em 22/08/2023
• Ramani PK, Parayil Sankaran B. Tay-Sachs Disease. [Updated 2023 Jan 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-.
• Xiao C, Tifft C, Toro C. Sandhoff Disease. 2022 Apr 14. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.
• Xiao C, Toro C, Tifft C. GM2 Activator Deficiency. 2022 Aug 25. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.
• GM2-gangliosidosis, AB variant. Medline Plus. Acessado em 22/08/2023
• Elsayed, Solaf. (2011). Educational corner of the issue. World Pumps.