Entenda o que são doenças mitocondriais, como ocorrem, conheça alguns exemplos e saiba como testes genéticos são importantes para seu diagnóstico.
As doenças mitocondriais, ou distúrbios mitocondriais, são um grupo amplo de doenças genéticas que ocorrem por causa do mau funcionamento das mitocôndrias. Esses distúrbios afetam diversas funções celulares, incluindo a produção de energia nas células.
Essas doenças variam na severidade e no tipo de sintomas, assim como na idade em que se manifestam, mas geralmente são graves e afetam a expectativa de vida.
Estima-se que a prevalência global das doenças mitocondriais seja de aproximadamente 12,5 por 100 mil indivíduos adultos.
Conheça mais sobre as doenças mitocondriais bem como a importância do diagnóstico genético, como o oferecido pela Mendelics, para essas condições.
O que são as mitocôndrias?Presentes em quase todas as células humanas, exceto nos eritrócitos maduros, as mitocôndrias são organelas cuja principal função é a produção de energia. Elas também têm relação com outras funções fundamentais como: controle da apoptose (morte celular programada), homeostase dos íons de cálcio na célula, biossíntese do grupo heme (presente na hemoglobina) e o metabolismo de lipídios e aminoácidos. O número de mitocôndrias por célula varia, dependendo da necessidade energética requerida pelo tecido. Células nervosas e musculares, por exemplo, demandam mais energia. |
O que é o DNA mitocondrial (DNAmt)?
O DNA mitocondrial (DNAmt) é um material genético circular presente nas mitocôndrias. O DNAmt é formado por 37 genes, que são responsáveis pela produção de 13 proteínas envolvidas na produção de energia para a célula. As demais proteínas necessárias para o funcionamento da mitocôndria são produzidas por genes presentes no DNA nuclear.
O correto funcionamento das mitocôndrias depende, portanto, da interação de dois genomas, o nuclear e o mitocondrial.
Algumas características do DNA mitocondrial são importantes de se considerar quando pensamos nas doenças mitocondriais, pois impactam sua herança ou diagnóstico:
- Existem múltiplas cópias de DNAmt em cada célula;
- A herança do DNAmt é exclusivamente materna (com raríssimas exceções), pois as cópias do DNAmt paterno são degradadas logo após a fertilização;
- As múltiplas cópias de DNAmt em uma célula podem ser diferentes (no fenômeno que é chamado de heteroplasmia).
Heteroplasmia no DNA mitocondrial
A taxa de mutação do DNA mitocondrial é maior, quando comparada à do DNA nuclear e, assim, é comum que dentro de uma célula existam cópias diferentes do DNA mitocondrial.
A heteroplasmia ocorre quando há uma mistura de múltiplas cópias do DNA mitocondrial com mutação e do DNA mitocondrial sem mutação, dentro de uma mesma célula.
Já a homoplasmia ocorre quando todas as cópias do DNA mitocondrial presentes em uma célula são iguais, sejam elas cópias com ou sem mutação.
A heteroplasmia pode acontecer por causa de mutações de novo ou por mutações herdadas da mãe e presentes no óvulo.
Quais as causas das doenças mitocondriais?
As doenças mitocondriais são causadas por variantes patogênicas (herdadas ou que surgiram de novo) em genes do DNA mitocondrial ou do DNA nuclear que são importantes para a estrutura e o funcionamento das mitocôndrias.
Essas condições podem ter diferentes padrões de herança: materna, autossômica recessiva, autossômica dominante ou ligada ao cromossomo X.
Cerca de 400 genes nucleares e mitocondriais já foram associados às doenças mitocondriais.
Doenças mitocondriais e a heteroplasmiaA heteroplasmia tem relevância clínica para as doenças causadas por variantes presentes no DNA mitocondrial. A manifestação e o grau de severidade de uma doença mitocondrial nesse caso dependem da proporção entre o DNA mitocondrial com mutação e o DNA mitocondrial sem mutação dentro das células de um determinado tecido. A doença vai se manifestar se a quantidade de DNA mitocondrial com mutação ultrapassar um limiar (limite) dentro da célula que resulte em um problema no funcionamento da organela. Esse limiar depende da necessidade energética do tecido em questão e da mutação. |
Exemplos de doenças mitocondriais
As doenças mitocondriais podem causar manifestações clínicas diversas em um ou mais órgãos e, principalmente (mas não apenas) naqueles cujos tecidos dependem de alta demanda energética, como músculo cardíaco, cérebro e músculo esquelético.
As manifestações clínicas das doenças mitocondriais são heterogêneas e podem ser parecidas com as de outras doenças.
Conheça algumas doenças mitocondriais e seus sintomas.
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Síndrome de Leigh (encefalomielopatia necrosante subaguda)
Doença neurodegenerativa grave que afeta o sistema nervoso central e pode apresentar sintomas variáveis, que progridem com o tempo.
É a doença mitocondrial mais frequente no primeiro ano de vida da criança, se manifestando geralmente entre 3 meses e dois anos.
Os sintomas da Síndrome de Leigh podem incluir: fraqueza na capacidade de sucção, perda do controle da cabeça e de outras habilidades motoras, perda de apetite, vômitos, diarréia, irritabilidade e convulsões. Com o tempo pode causar fraqueza generalizada e perda de tônus muscular.
A progressão dos sintomas pode levar à falência respiratória e, por consequência, causar o óbito do paciente.
A Síndrome de Leigh pode ser causada por variantes patogênicas em genes mitocondriais (como o MT-ATP6) e nucleares (como o SURF1).
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Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose lática, e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)
É uma condição que afeta vários sistemas do corpo, principalmente sistema nervoso e sistema muscular.
Os sintomas geralmente se iniciam na infância, após um período normal de desenvolvimento, mas também podem se manifestar mais tardiamente.
As manifestações iniciais incluem fraqueza e dor muscular, dores de cabeça frequentes, perda de apetite e vômitos. A maioria dos indivíduos pode apresentar episódios semelhantes a um acidente vascular cerebral (AVC) antes mesmo dos 40 anos, como alteração de consciência e de visão temporária, convulsões, dores de cabeça intensa e fraqueza muscular em um lado do corpo.
A acidose láctica, que causa dor abdominal e cansaço extremo, também é comum nesta doença.
A MELAS pode ser causada por mutações em diversos genes, como MT-ND1, MT-ND5, MT-TH, MT-TL1, e MT-TV.
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Neuropatia óptica hereditária de Leber
É uma condição que leva à perda repentina da visão bilateral e geralmente se manifesta na adolescência e início da idade adulta.
Os primeiros sintomas incluem embaçamento da visão de um ou dos dois olhos (na maioria dos casos a doença afeta ambos os olhos com diferença de semanas), sendo que com o tempo ocorre perda grave da nitidez e percepção das cores, dificultando tarefas básicas do cotidiano, como ler, dirigir e reconhecer rostos.
A perda da visão é geralmente permanente.
A neuropatia de Leber pode ser causada por mutações em diversos genes, como MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L e MT-ND6.
Alguns indivíduos com alterações genéticas associadas à doença podem nunca manifestar os sintomas, ou seja, a penetrância da neuropatia de Leber é variável.
Com exceção de alguns casos, a maioria das doenças mitocondriais têm apenas tratamento sintomático. Todo tratamento deve ser acompanhado e recomendado por um médico.
Diagnóstico das doenças mitocondriais
As diferentes manifestações fenotípicas e a influência do DNA mitocondrial e do DNA nuclear fazem com que o diagnóstico de doenças mitocondriais se torne um desafio para a maior parte dos médicos.
O diagnóstico das doenças mitocondriais considera o histórico familiar, o histórico clínico do paciente, a idade em que os sintomas se iniciaram e os resultados de exames laboratoriais, como exames de sangue e de urina, e análises bioquímicas em amostras de tecidos, como o muscular.
Uma condição mitocondrial deve ser considerada em casos de doença multissistêmica que envolva tecidos e órgãos com grande demanda de energia.
Diagnóstico genético das doenças mitocondriais
Dado o fato das doenças mitocondriais apresentarem um amplo conjunto de sintomas, que podem ser confundidos com os de outras doenças, os testes genéticos, principalmente os que utilizam tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), possibilitam a investigação precisa de diversos genes associados às doenças mitocondriais.
Um teste genético, aliado à avaliação clínica, é uma ferramenta importante para reduzir o tempo de diagnóstico da doença e possibilitar ao paciente um melhor prognóstico e tratamento.
O diagnóstico genético também possibilita o aconselhamento genético para os familiares de pacientes com doenças mitocondriais.
Substituição mitocondrial abre caminho para que famílias tenham filhos saudáveisA técnica chamada de terapia de substituição mitocondrial ou tratamento de doação mitocondrial é baseada na fertilização in vitro e permite a substituição de mitocôndrias defeituosas nos óvulos ou embriões por mitocôndrias saudáveis de uma doadora. A técnica consiste em substituir o núcleo do óvulo de uma doadora que têm mitocôndrias saudáveis pelo núcleo extraído de um óvulo que têm o material genético do pai e da mãe (pais originais do bebê), mas cujas mitocôndrias têm mutações patogênicas. Assim, o embrião formado tem contribuição genética de três indivíduos: o DNA nuclear do pai e da mãe e o DNA mitocondrial da doadora. Em 2016 nasceu no México o primeiro bebê cuja técnica de doação mitocondrial foi utilizada, já em abril de 2023 foi anunciado o nascimento de ao menos um bebê por essa técnica no Reino Unido. |
A Mendelics oferece o Painel de Doenças Mitocondriais (DNA Nuclear e Mitocondrial) que analisa, através da técnica de NGS, 169 genes relacionados a doenças mitocondriais causadas tanto por mutações no DNA nuclear quanto no DNA mitocondrial, incluindo síndrome de Leigh, MELAS e neuropatia óptica hereditária de Leber.
Painéis que analisam apenas genes mitocondriais e deixam de lado genes nucleares são incompletos e um resultado negativo nesses exames não exclui a doença mitocondrial. Na Mendelics, o Painel de Doenças Mitocondriais traz uma análise robusta e completa que leva em conta genes do núcleo e da mitocôndria.
Além disso, o Exoma Completo na Mendelics também inclui a avaliação dos genes mitocondriais e nucleares que estão relacionados às doenças mitocondriais, sem custo adicional.
Todo exame de diagnóstico genético precisa de um pedido médico para ser realizado.
Em caso de dúvidas sobre nossos testes ou sobre as doenças mitocondriais, deixe sua pergunta nos comentários. Se desejar, entre em contato conosco pelo site ou pelo telefone (11) 5096-6001.
Revisão |
| O que são doenças mitocondriais?
As doenças mitocondriais são um grupo amplo de doenças genéticas que ocorrem por causa do mau funcionamento das mitocôndrias e que por consequência afetam, dentre outras funções, a produção de energia nas células. O que causa as doenças mitocondriais? As doenças mitocondriais são causadas por variantes patogênicas (herdadas ou que surgiram de novo) em genes do DNA mitocondrial ou do DNA nuclear que são importantes para a estrutura e o funcionamento das mitocôndrias. Como é feito o diagnóstico das doenças mitocondriais? O diagnóstico das doenças mitocondriais considera o histórico familiar, o histórico clínico do paciente e os resultados de exames laboratoriais diversos. Testes genéticos, como o Painel de Doenças Mitocondriais da Mendelics, também são ferramentas importantes para o diagnóstico e aconselhamento genético da família do paciente. |
Referências
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