Entenda porque o Sequenciamento Completo do Exoma é tão importante para o diagnóstico da Deficiência Intelectual.

 

Entenda a Deficiência intelectual

A deficiência intelectual (DI) é caracterizada por déficit na função intelectual e prejuízo no comportamento adaptativo, incluindo, por exemplo, as atividades sociais e habilidades práticas. Os sintomas devem se tornar evidentes durante o período de desenvolvimento e maturação cerebral, se iniciando antes dos 18 anos de idade.

Estima-se que a prevalência de DI na população geral varie entre 1 e 3%, sendo mais alta nos países em desenvolvimento e no sexo masculino (1,2).

A DI possui muitas causas, podendo ser decorrente de alterações genéticas, de fatores ambientais tais como exposição ao álcool na gestação, problemas relacionados ao parto ou desnutrição, ou ainda, pela combinação de fatores genéticos e ambientais (1).

Por possuir uma etiologia muito variada, cerca de 50% dos casos da DI permanecem sem causa definida mesmo após investigação (1,2). No entanto, a porcentagem de casos sem diagnóstico vem diminuindo, graças ao desenvolvimento de novas técnicas de investigação.

 

Investigação de Deficiência Intelectual com Exoma

Nas últimas décadas, diferentes tecnologias foram usadas para o diagnóstico de Deficiência Intelectual (DI) de causa genética. As alterações genéticas associadas à DI são variadas e incluem: grandes alterações cromossômicas, pequenas deleções, duplicações ou inserções, e mutações de um único nucleotídeo. Por isso, quanto mais completa (abrangente) for a metodologia, maiores as chances de detectar a possível causa genética (1-3).

Conheça os diferentes tipos de variantes genéticas no nosso glossário.

O primeiro exame disponível para esta finalidade, o cariótipo, investiga alterações cromossômicas numéricas e também detecta alterações estruturais de grandes dimensões, sendo capaz de elucidar a causa em 3% dos pacientes (3).

O microarray cromossômico (ou SNP-array) surgiu há pouco mais de 15 anos, permitindo avanços significativos ao identificar ganhos e perdas de longos trechos de material genético dos cromossomos, conhecidas como variações do número de cópias (ou Copy Number Variations, CNVs), que não são identificáveis pelo cariótipo, aumentando a taxa diagnóstica para 10-15% dos pacientes (2,3).

Nos últimos 10 anos, com o desenvolvimento da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (Next-Generation Sequencing, NGS), ocorreu um grande aumento do número de genes conhecidos associados à Deficiência Intelectual. Desta forma, passou a se utilizar o Exoma na investigação da DI, que é capaz de identificar variantes que podem ser atribuídas como causa em até 68% dos casos (3-5), sendo superior ao cariótipo convencional e o microarray cromossômico (3-5). 

 

Entenda o Sequenciamento Completo do Exoma (SCE)

O que é um Exoma?

O genoma humano é composto por 3 bilhões de pares de bases (A de adenina, C de citocina, T de timina e G de guanina) que se organizam em aproximadamente 20.000 genes. Os genes são formados por éxons e íntrons, mas apenas os éxons codificam proteínas. As proteínas, por sua vez, são responsáveis por todas as informações e características para o perfeito funcionamento do corpo.

O exoma, que é o conjunto de todos os éxons, corresponde a menos de 2% do genoma humano, mas estima-se que nele estão mais de 85% das variantes que causam doenças genéticas.

 

O Sequenciamento Completo do Exoma (SCE)

O Sequenciamento Completo do Exoma (SCE), também chamado apenas de Exoma é um exame de NGS que analisa simultaneamente quase todos os éxons do genoma humano.

O NGS permite que centenas de regiões do DNA sejam sequenciadas simultaneamente, gerando resultados precisos de maneira mais rápida e econômica. O Exoma é uma ferramenta poderosa para diagnosticar milhares de doenças genéticas. 

O exame pode ser solicitado para pacientes com suspeita de doença genética já conhecida (exemplo: síndromes genéticas, beta-talassemia) e para pacientes com quadros clínicos de causa desconhecida e que podem ter origem genética, como a Deficiência Intelectual. Também é recomendado para casos que permanecem sem diagnóstico após investigação por outros exames genéticos, como SNP-array e MLPA.

O Exoma também pode ser indicado quando há suspeita de doença causada por múltiplos genes para a qual não exista um exame de Painel com todos os genes de interesse. 

De modo geral, o Exoma permite ao médico chegar a um diagnóstico mais rápido e preciso. 

 

Exoma na Mendelics

Sequenciamento Completo do Exoma  + CNVs + Análise de DNA mitocondrial

A Mendelics é pioneira e líder na América Latina em SCE (Sequenciamento Completo do Exoma). Com experiência de nove anos em diagnóstico genético utilizando NGS e, tendo mais de 100 mil amostras analisadas, possui o maior banco de dados genômicos do Brasil e América Latina.

O Exoma realizado na Mendelics, além de identificar alterações sutis na constituição dos éxons, como trocas simples de nucleotídeos, também avalia variações no número de cópias (Copy Number Variations, CNVs) e, quando clinicamente indicado, pesquisa alterações no DNA mitocondrial, tudo com alta precisão e sensibilidade.

Entenda melhor como o Exoma pode auxiliar no diagnóstico da Deficiência Intelectual na aula da Dra. Fabíola Monteiro, Médica Geneticista da Mendelics.

http://https://www.youtube.com/watch?v=R6AXQyMGu_Y&t=19s

Saiba mais sobre o Exoma Mendelis no nosso site.

 

Novidades no diagnóstico genético da Deficiência Intelectual

No primeiro trimestre de 2021, a CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde) autorizou a incorporação do Exoma na investigação da DI de causa indeterminada no SUS. A atualização do Protocolo para o Diagnóstico Etiológico da Deficiência Intelectual foi aprovada em dezembro de 2020 (6). 

Além disso, a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) atualizou o Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde e incluiu a cobertura obrigatória do Sequenciamento Completo do Exoma (SCE) para investigação etiológica de deficiência intelectual (DI) de causa indeterminada, após resultado negativo ou inconclusivo do microarray cromossômico (DUT 110.39) (7). 

 

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Referências

1. Ilyas M, Mir A, Efthymiou S, Houlden H. The genetics of intellectual disability: advancing technology and gene editing. F1000Res. 2020 Jan 16;9:F1000 Faculty Rev-22. doi: 10.12688/f1000research.16315.1. PMID: 31984132; PMCID: PMC6966773.
2. Milani D, Ronzoni L, Esposito S. Genetic Advances in Intellectual Disability. J Pediatr Genet. 2015 Sep;4(3):125-7. doi: 10.1055/s-0035-1564438. PMID: 27617122; PMCID: PMC4918716.
3. Li, Y., Anderson, L.A., Ginns, E.I. et al. Cost Effectiveness of Karyotyping, Chromosomal Microarray Analysis, and Targeted Next-Generation Sequencing of Patients with Unexplained Global Developmental Delay or Intellectual Disability. Mol Diagn Ther 22, 129–138 (2018). https://doi.org/10.1007/s40291-017-0309-5
4. Santos-Cortez RLP, Khan V, Khan FS, Mughal ZU, Chakchouk I, Lee K, Rasheed M, Hamza R, Acharya A, Ullah E, Saqib MAN, Abbe I, Ali G, Hassan MJ, Khan S, Azeem Z, Ullah I, Bamshad MJ, Nickerson DA, Schrauwen I, Ahmad W, Ansar M, Leal SM. Novel candidate genes and variants underlying autosomal recessive neurodevelopmental disorders with intellectual disability. Hum Genet. 2018 Sep;137(9):735-752. doi: 10.1007/s00439-018-1928-6. Epub 2018 Aug 22. PMID: 30167849; PMCID: PMC6201268.
5. Gilissen, C., Hehir-Kwa, J., Thung, D. et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 511, 344–347 (2014). https://doi.org/10.1038/nature13394
6. http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20201203_Portaria-Conjunta_Protocolo_Deficiencia_Intelectual.pdf
7. http://www.ans.gov.br/images/NOTA_T%C3%89CNICA_N%C2%BA_1_E_ANEXOS.pdf