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Bancos de dados genéticos, doenças raras e doenças comuns

8 julho, 2020 | Pesquisa, Tecnologia e Qualidade

Bancos de dados genéticos no diagnóstico de doenças

Bancos de dados genéticos de pessoas saudáveis e portadores de doenças são essenciais para o diagnóstico molecular de doenças raras e comuns.

 

Doenças raras

No Brasil são consideradas doenças raras aquelas que afetam até 65 pessoas a cada 100.000. As doenças raras em geral são graves, crônicas e progressivas, podendo levar a morte nos primeiros anos de vida. 

Cerca de 80% das doenças raras têm causa genética e o diagnóstico delas dependem da identificação de mutações em genes que causam a doença. Essas “mutações” são identificadas em exames de diagnóstico genético. 

Existem mutações que são amplamente conhecidas como causadoras de doenças por já terem sido identificadas em várias pacientes com a mesma doença. Um exemplo é a mutação DeltaF508 do gene CFTR, que é encontrada em 66% dos casos de fibrose cística (FC). Quando um teste genético identifica essa alteração no DNA do paciente com FC sabemos que essa é a causa da doença.

Além da DeltaF508, já foram identificadas mais de 1000 mutações diferentes no gene CFTR (1). Muitas dessas alterações são encontradas em apenas alguns pacientes com a doença e existem mutações que são identificadas até mesmo em uma única pessoa no mundo. Identificar uma alteração no DNA nessas condições é como ter apenas uma peça de um quebra-cabeça na mão. 

Para resolver o quebra-cabeça os especialistas em análises genéticas contam com bancos de dados como o CFTR2 (2) e o ClinVar (3) que reúnem informações sobre milhares de mutações encontradas em pessoas com FC.  

Ao achar a mesma mutação ou mutações similares nesses bancos os especialistas podem concluir se a alteração no DNA identificada teste genético causou a doença no paciente que está sendo analisado.  Na ausência desses bancos seria muito difícil encontrar pacientes com a mesma mutação, que podem estar espalhados em lugares diferentes do mundo.

 

Doenças comuns

Bancos de dados genéticos que reúnem informações de milhares de pessoas clinicamente normais, como gnomAD (4), também são fundamentais, porque esses bancos nos informam sobre a frequência com que uma determinada variante (uma alteração de DNA) é encontrada na população. Se uma alteração no DNA é encontrada em milhares de pessoas é muito provável que ela não cause uma doença rara. 

Ao contrário das doenças raras, as doenças comuns afetam uma enorme quantidade de pessoas na população e suas causas ainda não são totalmente esclarecidas. Nesse grupo incluem-se doenças cardiovasculares, câncer (exceto câncer hereditário), infarto, diabetes, artrite, osteoporose, doenças oftalmológicas, depressão e demência, entre outras. 

Fatores ambientais e estilo de vida são os principais responsáveis por causá-las, mas alterações no DNA podem representar um importante fator de predisposição. 

Ao contrário das doenças raras, que são causadas por mutações específicas e de grande impacto, nas doenças comuns são múltiplas alterações no DNA de pequeno efeito que somadas conferem um fator de risco para o seu desenvolvimento. 

O maior desafio das análises genéticas atualmente é identificar quais são as alterações no DNA que contribuem para o desenvolvimento das doenças comuns e qual a importância (ou impacto) da contribuição genética em relação aos fatores não-genéticos (fatores ambientais e estilo de vida).

Um exemplo da importância de banco de dados genéticos para doenças comuns é o UK Biobank (5). Esse banco reúne informações genéticas sobre 500.000 pessoas entre 40-69 anos que fizeram parte de um projeto do governo Britânico. Além do sequenciamento genético, os participantes estão sendo monitorados quanto a atividades de seu estilo de vida. 

Os dados desse projeto estão disponíveis para pesquisadores do mundo todo para auxiliá-los em suas pesquisas sobre doenças comuns. As descobertas auxiliarão no futuro o desenvolvimento de testes genéticos que servirão para as pessoas saberem seus riscos de desenvolver doenças comuns. 

 


Referências

(1)  Ong T, Marshall SG, Karczeski BA, et al. Cystic Fibrosis and Congenital Absence of the Vas Deferens. 2001 Mar 26 [Updated 2017 Feb 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Disponível em : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/

(2) The Clinical and Functional TRanslation of CFTR (CFTR2); disponível em http://cftr2.org.

(3) Landrum MJ et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res . 2018

(4)  Karczewski KJ et al (2019). The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. In bioRxiv (p. 531210).

(5) Sudlow1 et al.  UK Biobank: An Open Access Resource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases of Middle and Old Age. PLOS Medicine | DOI:10.1371/journal.pmed.1001779

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