Comprender los términos importantes relacionados con las alteraciones genéticas.

En la tercera edición del Glosario de Genética, describimos los principales términos utilizados al hablar de cambios en nuestro genoma: mutaciones, variantes, SNPs, CNVs, entre otros.

Mutación

La palabra “mutación” se utiliza ampliamente para describir cualquier diferencia entre la secuencia de bases en el genoma de un individuo y la secuencia representada en un genoma de referencia. 

Sin embargo, también se suele interpretar como sinónimo de una alteración que “causa una enfermedad”, por lo que históricamente tiene una connotación negativa.

Todos tenemos entre 4 y 5 millones de mutaciones en nuestro ADN. Sin embargo, la mayoría de estas alteraciones no están asociadas con enfermedades y pueden estar vinculadas a otras características (por ejemplo, color de ojos, estatura).

Tras la popularización de los estudios genómicos y una mayor comprensión del genoma humano, se ha evitado el uso de la palabra “mutación” y se ha sustituido por el término neutro “variante”.

Variante

En el contexto de la genética y la genómica, una variante se refiere a cualquier diferencia entre la secuencia del genoma de un individuo y un genoma de referencia. 

Las variantes pueden clasificarse en función de su impacto clínico o según el tipo de alteración que provocan en la secuencia de ADN.

Las clasificaciones clínicas reflejan la probabilidad de que una variante cause una enfermedad. Actualmente, las variantes se clasifican siguiendo las directrices internacionales del Colegio Americano de Genética y Genómica (ACMG), que las dividen en 5 categorías.

En cuanto al tipo de cambio , tenemos las siguientes categorías:

Variantes de un solo nucleótido (Single Nucleotide Variant,SNV)

Las variantes de un solo nucleótido (SNVs) son alteraciones de un solo nucleótido en la secuencia de ADN, o en otras palabras, el intercambio de un nucleótido por otro, como la sustitución de una timina por una citosina (T>C). 

Los SNVs pueden ser raros o comunes dependiendo de la población. 

En algunos contextos, los SNVs se denominan Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP), aunque estos términos no son intercambiables en todas las situaciones. Para ser considerada un SNP, la variante debe estar presente en al menos el 1 % de la población.

Las SNV que ocurren dentro de la región codificante (exones) de un gen pueden dar lugar a diferentes tipos de variantes, con la posibilidad de alterar la traducción del mensaje genético y provocar diferentes consecuencias en la proteína codificada:

• Variante sinónima o silenciosa: una sustitución de nucleótidos que no produce un cambio en el aminoácido. Esto es posible porque varios codones codifican el mismo aminoácido.
• Variante no sinónima o de cambio de sentido (missense): una sustitución de nucleótidos que conlleva una sustitución de aminoácidos. Esto puede o no dar lugar a una variante patogénica, dependiendo del efecto de la sustitución de aminoácidos sobre la función y la estructura de la proteína. 
• Variante de ganancia de parada o nonsense: una sustitución de nucleótidos que da lugar a un codón de parada y, por consiguiente, a la terminación prematura de la proteína. La presencia del nuevo codón de parada produce una proteína acortada que probablemente no sea funcional.

Polimorfismo de Nucleótido Único ( Single Nucleotide Polymorphism, SNP)

Los polimorfismos de Nucleótido Único, conocidos como SNP, son alteraciones de un solo nucleótido en la secuencia de ADN, o dicho de otro modo, el intercambio de un nucleótido por otro, identificados en al menos el 1% de la población. 

Los SNPs son la forma más común de variación genética en los humanos y ocurren aproximadamente una vez cada 1.000 nucleótidos en promedio, lo que significa que una persona tiene entre 4 y 5 millones de SNPs en su genoma. 

Dependiendo de la región en la que se encuentren (en un exón, en una región reguladora de un gen o fuera de un gen), los SNPs pueden tener diferentes consecuencias para un organismo.

La gran mayoría de los SNPs explican funciones corporales y características físicas vinculadas a la ascendencia, siendo los principales impulsores de la variabilidad genética entre poblaciones. Además, muchos SNPs están asociados con enfermedades comunes como la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardíacas.

Indels

Las inserciones y deleciones ( InDels ) son adiciones o pérdidas de una o más bases consecutivas en la secuencia de ADN. Las Indels son muy abundantes en los genomas humanos, siendo el segundo tipo de variación genética más común, solo superado por los SNPs.

Las inserciones/deleciones que ocurren dentro de la región codificante (exones) de un gen pueden dar lugar a dos tipos diferentes de variantes, causando diferentes consecuencias en la proteína codificada: 

• Variante de cambio de marco de lectura (Variante Frameshift): inserción o deleción de un número de nucleótidos que no es múltiplo de tres. Este tipo de indel afecta el marco de lectura del código genético (la agrupación de codones) y puede provocar la inclusión de una señal de parada prematura para la formación de proteínas, o incluso su elongación.

La mayoría de los casos de fibrosis quística se producen debido a una deleción ΔF508: una deleción de tres nucleótidos en el exón 10 que da como resultado la pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína CFTR.

• Variante sin cambio de marco de lectura (Variante in-frame): inserción o eliminación de un número de nucleótidos que es múltiplo de tres, lo que resulta en la inserción o eliminación de uno o más aminoácidos, mientras que el resto de la secuencia de la proteína permanece sin cambios.

Variación estructural (Structural Variation, SV)

Las variantes estructurales (structural variation, SV) comprenden una amplia clase de alteraciones genómicas, que normalmente se definen como cambios de 50 pares de bases o más en el genoma, e incluyen las variaciones en el número de copias (CNVs), como las deleciones y las duplicaciones, y las variantes equilibradas como las inversiones y translocaciones cromosómicas.

El tamaño de la variación genética no está necesariamente vinculado a su efecto en el funcionamiento del organismo.

Grandes segmentos de cromosomas pueden desplazarse de un punto a otro (translocaciones) o invertirse (inversiones) sin efectos negativos aparentes. Por otro lado, la eliminación o adición de unas pocas bases, o incluso de un par de bases, dentro de un gen puede dar lugar a una proteína no funcional, con graves consecuencias para el funcionamiento del organismo. 

Variación del Número de Copias (Copy Number Variation, CNV)

Las Variaciones en el Número de Copias (CNV) son un tipo de SV en la que las secciones de ADN varían en el número de copias (normalmente tenemos dos copias, una paterna y otra materna). 

Los CNVs pueden producirse por duplicaciones, deleciones u otras alteraciones; pueden ser pequeñas o involucrar miles de bases (afectando grandes segmentos de ADN); y pueden afectar regiones no codificantes o incluir uno o más genes. 

Los CNVs son variables dentro de la población, lo que significa que un individuo podría tener cuatro copias de un gen en lugar de las dos habituales, otra persona podría tener tres y otra persona podría tener cinco.

Los CNVs pueden provocar niveles más altos o más bajos de producción de proteínas y pueden o no causar enfermedades. Algunos genes y regiones del genoma presentan CNVs sin impacto funcional. Por otro lado, los CNVs en genes implicados en el desarrollo neuropsicomotor pueden aumentar el riesgo de trastornos del neurodesarrollo, por ejemplo, y otras se asocian con síndromes de microdeleción y microduplicación genética.

Alteraciones cromosómicas

Las alteraciones cromosómicas (o anomalías) son variaciones en el número o la estructura (forma o tamaño) de los cromosomas.

El genoma humano consta de 46 cromosomas: 22 pares de autosomas (44 cromosomas) y 1 par de cromosomas sexuales (XX o XY). 

Pueden existir composiciones cromosómicas diferentes a las típicas XX y XY. Estas variaciones son responsables de la aparición de algunos síndromes genéticos.

Las anomalías cromosómicas numéricas son aquellas que, de alguna manera, afectan a este número.El número normal del conjunto total de cromosomas (44 autosomas + 2 cromosomas sexuales) se denomina euploidía . 

Si el número total de cromosomas aumenta, se considera poliploidía (triploidía: 69 cromosomas; tetraploidía: 92 cromosomas). La poliploidía es inviable en humanos, pero es común en muchas especies de plantas. 

Si se altera el número de un cromosoma específico, lo llamamos aneuploidía (por ejemplo, la trisomía del cromosoma 21, conocida como síndrome de Down).

Las alteraciones cromosómicas estructurales son variaciones que cambian la estructura del cromosoma e incluyen: deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones, cromosomas en anillo e isocromosomas. 

Aunque la estructura y organización de los cromosomas se vean alteradas, si se conserva la cantidad de material genético, la alteración se denomina equilibrada. Si hay partes cromosómicas adicionales o faltantes, se denomina desequilibrada.

Además de las clasificaciones de variantes, también son muy comunes otros términos:

Variante de novo

Una variante de novo , también llamada “mutación nueva”, es una variante que ha aparecido en un individuo por primera vez y que no se hereda de uno de sus padres.

Las variantes de novo pueden surgir por casualidad, debido a fallos en el proceso de replicación del ADN durante la división celular y la formación de gametos, a fallos en el sistema de reparación del ADN o a eventos mutagénicos como la exposición a la radiación y a determinadas sustancias químicas. Al igual que otras variantes, las variantes de novo pueden tener consecuencias funcionales y causar enfermedades.

Variabilidad genética

La variabilidad genética es el conjunto completo de diferencias entre las secuencias de ADN (genoma) de los individuos.

El genoma humano tiene tres mil millones de pares de bases en su secuencia. De estos, el 99,9 % es común entre los individuos, y el 0,1 % restante hace que no haya dos seres humanos iguales.

La variabilidad genética es una parte muy importante de la vida. Es este conjunto de variaciones el que permite a los organismos adaptarse a diferentes entornos y situaciones adversas, siendo esencial para la supervivencia de las especies. 

Ciertas variaciones genéticas pueden ser la causa directa de enfermedades raras (como la Atrofia Muscular Espinal, AME), o resultar en una mayor o menor predisposición al desarrollo de enfermedades comunes (como la diabetes y la hipertensión), pero también pueden resultar en ventajas adaptativas, o no tener ningún impacto en la salud. 

Traducido al español por: Lina Leizano, en julio de 2026

Revisado por: Agnes Maciel, en julio de 2026