Você conhece a Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

Você conhece a Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

Conheça a Epilepsia Responsiva à Piridoxina

 

A Epilepsia Responsiva à Piridoxina ou Epilepsia Piridoxina-Dependente (Pyridoxine-dependent epilepsy, PDE) é uma doença genética rara caracterizada por crises epilépticas frequentes e persistentes que surgem ao nascimento ou nos primeiros meses de vida.  Em casos atípicos a doença se manifesta entre um a três anos de idade ou até mesmo durante a gestação.

A principal característica da PDE é que as crises de epilepsia não são controladas pelos medicamentos antepilépticos comumente utilizados, mas apenas respondem à suplementação de piridoxina (vitamina B6).

Apesar de obterem piridoxina na alimentação, os portadores da PDE precisam de uma suplementação dessa vitamina por toda a vida.

A PDE é uma doença grave, os sinais clínicos variam em cada paciente e o prognóstico depende da idade do diagnóstico e início da suplementação de piridoxina, entre outros fatores. Se não tratada, provoca graves danos no sistema nervoso, afetando a habilidade intelectual e cognitiva da criança. 

Entenda mais sobre essa importante doença rara, suas causas e como o diagnóstico é realizado e mais, nesse artigo.

 

Qual a causa da Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

A PDE é uma doença genética causada por alterações nas duas cópias do gene ALDH7A1. Esse gene é responsável por produzir uma proteína (enzima) chamada antiquitina (conhecida também como desidrogenase do alfa-AASA), que atua no metabolismo do aminoácido lisina, no cérebro.

A ausência de antiquitina, causada pelas alterações no ALDH7A1, ocasionam a uma falha no metabolismo da lisina e o acúmulo de substâncias (metabólitos) que interferem no desenvolvimento e no funcionamento do cérebro.

Somente pessoas que herdaram o gene “defeituoso” da mãe e do pai desenvolvem a doença. A PDE é, portanto, uma doença genética com padrão de herança recessivo.

Quando uma pessoa herda apenas um gene alterado (do pai ou da mãe), considera-se que ela é portadora (do inglês, “carrier”). Portadores não têm sintomas da doença, porém podem transmitir o gene alterado para seus filhos. 

Muitas pessoas não sabem que são portadoras de uma  alteração no gene ALDH7A1 e só descobrem quando tem um filho com a doença. 

 

Quais são os principais sintomas da Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

Muitos sinais e sintomas já foram descritos em pacientes com PDE, porém, crises epilépticas logo após o nascimento são os sintomas clássicos. É comum que os recém-nascidos sejam diagnosticados erroneamente por outras doenças, como a encefalopatia hipóxico-isquêmica, devido aos sintomas. 

Também é comum que os pacientes apresentem atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual.

 

Como é feito o diagnóstico da doença?

A suspeita do diagnóstico deve ser considerada nos casos de recém-nascidos ou crianças de até 3 anos de idade que apresentam epilepsia ou encefalopatia sem causa explicada e que não respondem aos tratamentos.

A confirmação do diagnóstico se dá por dosagem bioquímica de biomarcadores no plasma ou urina e pela identificação de mutações no ALDH7A1 no teste genético.

O teste genético analisa o DNA do paciente para buscar alterações no gene  ALDH7A1.  Esse é o teste mais preciso e confiável para identificar a doença, tanto em bebês assintomáticos quanto em pacientes de qualquer idade que tenham algum sintoma da doença.  

A realização do teste genético também é altamente recomendada para pessoas que tenham histórico familiar da doença.  

A PDE é uma doença que se manifesta ao nascimento ou nos primeiros meses de vida e que precisa ser tratada o mais cedo possível. Estudos mostraram que o diagnóstico tardio e o atraso do tratamento em meses ou anos provoca alterações motoras graves com dificuldade de aprendizagem e alterações sensoriais.

A PDE não é testada no Teste do Pezinho básico do SUS e nem nas versões ampliadas e expandidas oferecidas pela rede privada. No entanto, é uma das mais de 320 doenças investigadas no Teste da Bochechinha, o teste de triagem neonatal genética mais completo do Brasil.

Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de PDE recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita. A Mendelics oferece exames para o diagnóstico da PDE, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis e o Painel de Epilepsias

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.


Referências

  • Coughlin CR 2nd. Pyridoxine-dependent epilepsy is more than just epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2020 Mar;62(3):268. doi: 10.1111/dmcn.14405. Epub 2019 Nov 25. PMID: 31763687.
  • Jiao X, Xue J, Gong P, Wu Y, Zhang Y, Jiang Y, Yang Z. Clinical and genetic features in pyridoxine-dependent epilepsy: a Chinese cohort study. Dev Med Child Neurol. 2020 Mar;62(3):315-321. doi: 10.1111/dmcn.14385. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31737911.

 

2020: Notícias do ano na Ciência

2020: Notícias do ano na Ciência

2020: O ano da ciência

O ano de 2020 teve a ciência como assunto principal desde seu início. Desde as primeiras notícias sobre uma possível pandemia causada por um vírus, à identificação do vírus, o desenvolvimento de testes diagnósticos, estudos epidemiológicos e clínicos e, é claro, o assunto que está em destaque no momento: o desenvolvimento da vacina. 

Mas a pandemia pela COVID-19 não foi o único tema do ano, a edição gênica e o sequenciamento do genoma também tiveram enfoque. Confira abaixo a retrospectiva que preparamos com os temas mais discutidos pela ciência nacional.

 

Junho 

Variações no nosso DNA nos tornam mais susceptíveis à infecção pelo SARS-COV-2? 

Na tentativa de compreender a grande variabilidade de sintomas associados a infecção por SARS-CoV-2, um estudo da revista New England Journal of Medicine (NEJM) analisou cerca de 2 mil pacientes com COVID por GWAS e sugeriu uma potencial associação entre grupo sanguíneo ABO e gravidade de COVID-19.

 

Julho 

Você conhece as diferenças entre os testes para a COVID-19? 

Apenas algumas semanas após a identificação do primeiro caso da COVID-19, vários tipos de testes foram desenvolvidos e disponibilizados por laboratórios de todo o mundo. Cada teste tem sua função e é indicado para um momento específico da infecção ou até após ela ocorrer. 

 

Agosto 

Testagem em massa da COVID-19

Enquanto o Brasil iniciou o processo de afrouxamento das medidas de isolamento social, vários estudos publicados mostraram que a testagem em massa da COVID-19 seria um possível caminho para o retorno seguro de escolas e empresas. A testagem em massa identifica assintomáticos e pré-sintomáticos e é a melhor estratégia para reduzir a transmissão da COVID-19 e impedir novos surtos.

 

Outubro

CRISPR/Cas9: Prêmio Nobel de Química 2020

O mundo conheceu as vencedoras do prêmio Nobel de química de 2020. As cientistas, Dra. Jennifer Doudna e Dra. Emmanuelle Charpentier, foram laureadas pelo desenvolvimento da técnica de edição gênica CRISPR/Cas9. 

O prêmio foi mais que merecido. O campo para uso do CRISPR/Cas9 é vasto e promissor, tanto para humanos quanto para animais e plantas. Muitas indústrias agrícolas estão desenvolvendo sistemas de controle de pragas, ou melhoramento de plantas e muitos estudos clínicos de terapias gênicas para câncer, doenças raras e infecciosas estão sendo conduzidos.

 

Publicação do protocolo do #PARECOVID

Com a missão de democratizar o acesso a testes para COVID-19 para todos que necessitam, a Mendelics publicou o protocolo do #PARECOVID. Através da estratégia de RT-LAMP, o teste mostra se a pessoa está infectada pela identificação do RNA do vírus SARS-CoV-2 na saliva. 

O #PARECOVID é o teste de maior capacidade lançado no Brasil até o momento, com capacidade de testagem diária de 30.000 amostras, e os resultados são disponibilizados em até 24 horas. 

 

30 Anos do lançamento do Projeto Genoma Humano 

Aniversário de 30 anos do lançamento do projeto genoma humano (Human Genome Project, HGP), o projeto que desvendou pela primeira vez a complexa estrutura do genoma humano. 

Ao todo, 3 bilhões de pares de bases foram sequenciados, e mais de 20.000 genes foram identificados e mapeados. Com o auxílio das novas técnicas de sequenciamento, o estudo do genoma se tornou uma realidade, mais acessível e mais rápido permitindo uma expansão e evolução do diagnóstico genético, da prevenção até da escolha da melhor tratamento. 

A Mendelics se orgulha em fazer parte dessa história, por ser pioneira em implementar o NGS no Brasil. O aniversário do HGP é uma data especial para mundo e para nós, que temos como missão tornar o diagnóstico genético cada vez mais rápido, preciso e acessível para todos.

 

Você conhece a Deficiência da Descarboxilase dos L-Aminoácidos Aromáticos (AADC)?

Você conhece a Deficiência da Descarboxilase dos L-Aminoácidos Aromáticos (AADC)?

Conheça a Deficiência da Descarboxilase dos L-Aminoácidos Aromáticos

 

A deficiência da descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase, AADC) é uma doença genética rara que ocorre por uma falha no metabolismo dos neurotransmissores (substâncias responsáveis por transmitir a mensagem dos neurônios para o corpo) afetando a comunicação entre o cérebro e algumas células do corpo.

Os sintomas da AADC começam na primeira infância, geralmente nos primeiros meses de vida. Podem variar bastante, mas geralmente, as crianças com a doença apresentam atraso no desenvolvimento, distúrbios do movimento (como distonia e hipocinesia), crises oculógiras (movimentos anormais dos olhos), hipotonia (fraqueza muscular), suor excessivo, ptose (queda da pálpebra superior), falta de energia, dificuldade de dormir, problemas gastrointestinais entre outros sintomas. 

Como é uma doença muito rara (apenas algumas centenas de casos foram registrados no mundo), o diagnóstico da AADC costuma ser difícil e pode ser confundido com outros quadros mais comuns como paralisia cerebral, epilepsia e até Transtorno do Espectro Autista

Embora os sintomas da doença já sejam evidentes nas primeiras 10 semanas de vida, o diagnóstico da doença é feito em média somente quando o paciente já tem 3 anos e meia de idade, por isso, a importância da conscientização sobre a doença. 

Saiba mais sobre essa importante doença rara nesse artigo.

 

Qual a causa da AADC?

A causa da doença são mutações no gene DDC, responsável por produzir a enzima AADC. 

Mutações no DDC reduzem ou eliminam a atividade da enzima AADC, resultando em deficiência grave combinada dos neurotransmissores serotonina, dopamina, noradrenalina e adrenalina. Esses neurotransmissores atuam na comunicação (sinalização) das células do sistema nervoso.

 

Como a AADC é herdada?

A AADC possui padrão de herança autossômico recessivo, isso quer dizer que bebê nasce com AADC quando herda duas cópias alteradas do gene DDC, uma do pai e outra da mãe.

Quando apenas uma cópia do gene alterado é herdada, a pessoa é chamada de “portadora”. Ela não vai ter a doença, mas pode transmitir a alteração para os filhos.

Além disso, os pais de uma criança com AADC tem 25% de chances de ter outro filho com a doença. Por isso a importância do aconselhamento genético para famílias com histórico da doença.  

 

autossomico recessivo

Figura 1: Ilustração da forma de herança autossômica recessiva da AADC.

 

Como é feito o diagnóstico da AADC?

A AADC é uma doença difícil de diagnosticar precocemente por ser rara (e consequentemente pouco conhecida) e devido aos seus sinais e sintomas se confundirem com outras doenças. 

A confirmação do diagnóstico da AADC é feito pelo exame genético que vai detectar alterações (em homozigose) no gene DDC. Nesse caso, o sequenciamento do gene DDC ou Painéis de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para doenças do neurodesenvolvimento são indicados.

Quando disponíveis em laboratórios acessíveis ao paciente, outros exames laboratoriais podem dar suporte ao diagnóstico, são eles:

  • Punção lombar (coleta do líquido cefalorraquidiano ou líquor): para medir os níveis das substâncias relacionadas a baixos níveis de dopamina e serotonina (L-dopa, 5-hidroxitriptofano (5-HTP), ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA), ácido homovanílico ácido (HVA), 3-O-metildopa (3-OMD))
  • Dosagem enzimática: para medir a atividade da enzima AADC.

 

A AADC é uma das mais de 320 doenças investigadas no Teste da Bochechinha, um teste de triagem neonatal genética. Com esse teste, que pode ser realizado assim que a criança nasce, a doença pode ser identificada antes do paciente desenvolver qualquer sintoma da doença. A AADC não é avaliada em outros testes de triagem neonatal, como o Teste do Pezinho básico do SUS e nem nas versões ampliadas e expandidas oferecidas pela rede privada.

 

Como é feito o tratamento da AADC?

Os sinais e sintomas da doença podem se manifestar diferentemente em cada pessoa, por isso, o tratamento pode variar de paciente para paciente. Atualmente a doença não tem cura, mas, em alguns casos, o tratamento pode aliviar sintomas da doença. 

Geralmente, são utilizados um conjunto de medicamentos para suprir a falta dos neurotransmissores, como agonistas do receptor de dopamina, agentes anticolinérgicos e antiepilépticos, entre outros. Além disso, é recomendado terapia ocupacional e de fala para melhorar a qualidade de vida da criança.

 

Programa MOVIMENTE 

Para dar suporte ao diagnóstico da AADC e de outros distúrbios do Neurodesenvolvimento e transtornos do Movimento, a Mendelics desenvolveu o Programa Movimente.

O Programa Movimente oferece de forma gratuita um exame de painel de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) que inclui 89 genes relacionados a distúrbios do neurodesenvolvimento e transtornos do movimento com início na primeira infância, incluindo a AADC.

Para saber mais sobre o Programa Movimente, acesse nosso site 

 


Referências

  1. https://medlineplus.gov/genetics/condition/aromatic-l-amino-acid-decarboxylase-deficiency/#causes
  2. http://www.pndassoc.org/diseases/aadc.html
  3. http://repositorio.chlc.min-saude.pt/bitstream/10400.17/2243/1/Acta%20Pediatr%20Port%202002_33_353.pdf
  4. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/770/aromatic-l-amino-acid-decarboxylase-deficiency#ref_13586
  5. https://aadcnews.com/gene-therapy/
  6. https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-results-long-term-aadc-deficiency
Cardiogenética: Testes genéticos para doenças cardiovasculares

Cardiogenética: Testes genéticos para doenças cardiovasculares

Doenças cardiovasculares podem ser herdadas?

Doenças cardiovasculares são causadas pela combinação de fatores genéticos, fatores ambientais e estilo de vida (dieta, exercícios, cigarro, gênero, entre outros). Mas também podem ser causadas por alterações genéticas herdadas.  

O grupo de doenças cardiovasculares de origem hereditária, que são as principais causas de morte súbita em jovens e atletas, compreende a cardiogenética. 

 

Principais doenças cardiovasculares hereditárias

Arritmias (síndrome de Brugada, síndrome do QT longo, síndrome do QT curto, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica)

Cardiomiopatias (miocardiopatia hipertrófica, miocardiopatias dilatadas)

Dislipidemias  (hipercolesterolemia familiar)

Aortopatias (sindrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos)

 

Para que servem os testes genéticos em cardiologia?

Os testes genéticos são fundamentais para o diagnóstico precoce de doenças cardiovasculares hereditárias. A depender da doença, os testes genéticos podem ser importantes também para prognóstico e para o melhor planejamento da conduta terapêutica

Existem critérios clínicos, como o das sociedades Americana e Européia de ritmo cardíaco Heart Rhythm Society (HRS) e European Heart Rhythm Association (EHRA), bem definidos para a utilização de testes genéticos em cardiologia. Por isso, somente um médico especialista pode orientar o paciente quanto aos benefícios e aplicações do teste. 

Os testes genéticos também são importantes para saber se familiares saudáveis têm risco de ter a doença no futuro por herdarem as alterações genéticas.

O aconselhamento genético deve ser sempre realizado antes e após o teste genético, para garantir que o paciente e seus familiares saudáveis compreendam todos os benefícios e as limitações dos resultados.

 

Entenda os testes genéticos para doenças cardiovasculares

Doenças cardíacas hereditárias podem ser causadas por mutações genéticas em dezenas de genes diferentes. Por isso, exames de Painéis são hoje o tipo de teste genético mais solicitado em cardiologia. 

O Sequenciamento de Nova Geração (NGS) é a técnica mais eficaz no diagnóstico de doenças genéticas e a que oferece o melhor custo-benefício (1). Um Painel é um exame genético que, utilizando o NGS, avalia simultaneamente variações em dois ou mais genes. Os genes que fazem parte do Painel são selecionados com base na literatura médica e devem ser atualizados diante de novas descobertas científicas e médicas. 

 

Conheça os exames de Cardiologia da Mendelics

A Mendelics oferece testes genéticos de Painéis de NGS para todas essas condições, permitindo um diagnóstico preciso e um melhor planejamento da conduta terapêutica.

  • Painel de Aneurisma Aórtico

Neste Painel de NGS são analisados 23 genes associados a aneurisma aórtico primário, incluindo outras doenças e síndromes como: Cutis Laxa, Síndrome de Ehlers-Danlos, Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Marfan, Síndrome de Meester-Loeys, Síndrome Shprintzen-Goldberg, entre outras.

  • Painel de Arritmias

Neste Painel de NGS  são analisados 50 genes envolvidos na predisposição genética a diversas formas de arritmias, incluindo a síndrome de Brugada, síndrome do QT Longo, síndrome do QT Curto, entre outras.

  • Painel de Discinesia Ciliar Primária

Neste Painel de NGS são analisados 35 genes relacionados a discinesia ciliar primária.

  • Painel de Dislipidemias

Neste Painel de NGS são analisados 4 genes relacionados a dislipidemia. As dislipidemias causam elevação do nível de colesterol (hipercolesterolemia) e triglicérides (hipertrigliceridemia), que podem causar infarto agudo do miocárdio.

  • Painel de Miocardiopatias

Neste Painel de NGS são analisados os principais genes envolvidos na predisposição genética à miocardiopatia, incluindo também a miocardiopatia dilatada hereditária, miocardiopatia hipertrófica familiar e miocardiopatia restritiva hereditária, incluindo as formas isoladas e sindrômicas.

Para saber mais sobre os testes genéticos para cardiologia entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou acesse www.mendelics.com.

Importante: Esse post tem caráter educativo. Recomendamos fortemente que o paciente seja acompanhado por um médico que orientará qual a melhor maneira de se proceder. Converse com seu médico.


 

30 anos do Lançamento do Projeto de Sequenciamento do Genoma Humano 

30 anos do Lançamento do Projeto de Sequenciamento do Genoma Humano 

No mês de outubro comemoramos 30 anos do lançamento do projeto genoma humano (Human Genome Project, HGP),  que tinha o audacioso objetivo de desvendar pela primeira vez a complexa estrutura do genoma humano. 

O projeto foi resultado da colaboração de mais de 2800 pesquisadores de diversos institutos espalhados pelo mundo (International Human Genome Project  Consortium) e contou com investimento de mais de 3 bilhões de dólares

O primeiro rascunho do HGP foi disponibilizado em junho de 2000 e três anos depois, em outubro de 2003 a versão final foi publicada. Os resultados do projeto foram disponibilizados publicamente para todos que tivessem interesse pudessem acessá-los. 

Ao todo, 3 bilhões de pares de bases que compõem o nosso genoma foram sequenciados, e mais de 20.000 genes foram identificados e mapeados. Amostras de muitos voluntários foram sequenciadas, o que contribui também para entendermos que 99% do genoma é idêntico entre duas pessoas. A pequena parcela restante é responsável por toda a diversidade da população humana e, mesmo uma pequena variação, pode causar uma doença genética.   

Alguns anos após a conclusão do projeto, o desenvolvimento de técnicas como o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) tornaram as análises genéticas mais acessíveis e mais rápidas. O NGS superou os obstáculos das tecnologias de sequenciamento usadas no HGP que limitaram a velocidade do projeto e foram responsáveis pelo seu alto custo.  

 

Por que sequenciar o genoma humano foi tão importante para a Medicina?

 O sequenciamento do genoma humano tornou possível o acesso às informações genéticas de um indivíduo como parte de seus cuidados clínicos: na prevenção, no diagnóstico e na escolha da melhor tratamento

Conhecer a sequência do genoma humano contribuiu para entendermos quais variações no DNA causam doenças raras e comuns, como as variações no DNA contribuem para susceptibilidade a patógenos e até mesmo a relação entre o nosso genoma e respostas à medicações.  

Além disso, os avanços nos estudos em terapia gênica, medicamentos personalizados para tratamentos de diferentes cânceres e doenças raras, entre outras inovações, só se tornaram possíveis, em parte, pelas informações disponibilizadas nos sequenciamentos.

E como isso ocorre na prática? Ressaltamos abaixo exemplos na Oncologia em Doenças Raras. 

 

  • Oncologia

Na oncologia o conhecimento da sequência do DNA foi importante para entendermos quais alterações genéticas aumentam o risco de ter câncer hereditário, seja em pessoas que têm a doença, para um diagnóstico mais preciso, ou em seus familiares que queiram saber seus riscos. 

Outro grande avanço foi no tratamento. O entendimento da composição genética da amostra tumoral é usado para compreender o prognóstico do paciente e para a escolha de terapias específicas direcionadas ao perfil genético do tumor.  Um exemplo são os inibidores de PARP, que combatem tumores causados por alterações nos genes BRCA1 e BRCA2.

Leia mais sobre como alterações nos genes BRCA1 e BRCA2 estão associadas ao diagnóstico e tratamento do câncer de mama neste artigo.

  • Doenças Raras

Nos últimos 30 anos milhares de doenças raras tiveram suas causas esclarecidas, por meio do conhecimento do nosso DNA. O diagnóstico genético acompanhado do tratamento adequado garantiu melhorias na qualidade de vida de milhões de pessoas.  

A cada ano aumenta também o número de terapias personalizadas para doenças raras. Pacientes com fibrose cística, por exemplo, podem contar com os medicamentos mais eficientes, desenvolvidos para tratar diferentes defeitos na proteína CFTR, baseado nas alterações específicas no gene CFTR.

Hoje já existem tratamentos personalizados disponíveis inclusive no SUS, como, por exemplo,o Nusinersen, um medicamento baseado em terapia gênica para crianças com atrofia medular espinhal tipo I (AME)

Quanto mais cedo o diagnóstico de doenças genéticas raras, mais eficiente o tratamento. Por isso, doenças tratáveis de manifestação na infância precisam, idealmente, ser identificadas antes do início dos sintomas.  

Hoje, isso já é possível, através de testes genéticos capazes de identificar variações no DNA que aumentam o risco do bebê desenvolver doenças que possam comprometer suas vidas. Esses testes complementam os testes de triagem neonatal já existentes, como o Teste do Pezinho. 

Sequenciar o nosso DNA é entender quem nós somos. No futuro todos teremos nosso genoma sequenciado como parte da prática médica. O Projeto Genoma Humano foi o primeiro passo em direção a esse objetivo. Os avanços técnicos do NGS tornaram o caminho para atingir esse objetivo mais curto. Mas quais são os próximos desafios?

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A Mendelics se orgulha em fazer parte dessa história, por ser pioneira em implementar o NGS no Brasil. O aniversário do HGP é uma data especial para mundo e para nós, que temos como missão tornar o diagnóstico genético cada vez mais rápido, preciso e acessível para todos.

 


Referências

  1. https://www.genome.gov/human-genome-project
  2. Lander, E. S. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860–921 (2001).
  3. Gibbs, R. A. et al. The International HapMap Project. Nature 426, 789–796 (2003).
  4. Gibbs, R.A. The Human Genome Project changed everything. Nat Rev Genet 21, 575–576 (2020). 
  5. Durbin, R. et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 467, 1061–1073 (2010)