Raquitismo hipofosfatémico: genética, diagnóstico y tratamiento

Raquitismo hipofosfatémico: genética, diagnóstico y tratamiento

Raquitismo hipofosfatémico: ¿Qué es?

El raquitismo hipofosfatémico es una enfermedad rara y progresiva causada por una insuficiencia renal que provoca niveles bajos de fosfato en la sangre (hipofosfatemia), lo que hace que los huesos sean dolorosamente blandos y se curven fácilmente. 

Si no se trata, especialmente durante el desarrollo óseo del niño, provoca cambios irreversibles en los huesos y los dientes. Sin embargo, tras un tratamiento adecuado, los niños afectados por la enfermedad pueden tener una vida larga y saludable.

¿Qué es el raquitismo?

El raquitismo es una enfermedad ósea de la infancia que se caracteriza por un defecto en la mineralización ósea que da lugar a anomalías en el cartílago de la placa de crecimiento, que se observan sobre todo en los huesos largos. Puede producirse por una carencia de calcio, fósforo o vitamina D.

El raquitismo hipofosfatémico fue descrito por primera vez como raquitismo resistente a la vitamina D por Fuller Albright porque un paciente no respondió al tratamiento con vitamina D. En aquella época, la deficiencia de vitamina D era la causa más común de raquitismo. En el caso del raquitismo hipofosfatémico, este es causado por mutaciones en los genes que intervienen en la regulación del fosfato.

Ilustración de huesos con raquitismo

¿Cuáles son los síntomas del raquitismo hipofosfatémico?

Los síntomas aparecen en los primeros años de vida, haciéndose más evidentes después de que el niño empiece a caminar, y pueden variar en el nivel de gravedad, incluso entre los miembros afectados de una misma familia. 

Las formas graves pueden causar dolor en los huesos y las articulaciones, desarrollando huesos frágiles, arqueo de las piernas y otras deformidades óseas y de baja estatura. Algunos bebés afectados pueden presentar craneosinostosis, es decir, el cierre precoz de las suturas craneales, que puede afectar al desarrollo del niño. 

Como es una enfermedad progresiva, si no se trata, los síntomas empeoran con el tiempo.

 

¿Qué causa el raquitismo hipofosfatémico?

El raquitismo hipofosfatémico es casi siempre genético y hereditario, es decir, causado por mutaciones heredadas de los padres. 

En raras ocasiones, la enfermedad se desarrolla como resultado de ciertos tipos de cáncer, como tumores de células gigantes del hueso, los sarcomas, el cáncer de próstata y el cáncer de mama.

La enfermedad se produce debido a un desequilibrio del fosfato en el organismo que, entre sus muchas funciones, desempeña un papel fundamental en la formación y el crecimiento de los huesos en la infancia y ayuda a mantener la resistencia ósea en los adultos. 

Normalmente, los niveles de fosfato en el organismo están controlados en gran medida por los riñones: cuando hay en exceso se excreta en la orina y cuando sus niveles son bajos es reabsorbido.

Sin embargo, en las personas con raquitismo hipofosfatémico, los riñones no llevan a cabo la reabsorción de fosfato de manera eficiente, lo que hace que sea eliminado por la orina más de lo necesario. Como resultado, no hay suficiente fosfato en el torrente sanguíneo para que los huesos se desarrollen y se mantengan adecuadamente.

El raquitismo hipofosfatémico puede estar causado por mutaciones en varios genes que, en general, regulan directa o indirectamente una proteína que normalmente inhibe la capacidad de los riñones para reabsorber el fosfato en la sangre. 

El gen implicado determina el tipo de raquitismo hipofosfatémico y cómo se hereda:

  • El tipo más común es el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, causado por una mutación en el gen PHEX. 
  • Otros genes que pueden ser responsables de la enfermedad son: CLCN5, DMP1, ENPP1, FGF23 y SLC34A3 y causan la enfermedad siguiendo otros patrones de herencia: recesivo ligado al cromosoma X, autosómico dominante o autosómico recesivo. 

 

Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X

El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH) afecta aproximadamente a 1 de cada 25.000 nacidos vivos y se desarrolla en los primeros años de vida. Dado que los síntomas son similares, los pacientes suelen ser diagnosticados erróneamente con deficiencia de vitamina D, lo que retrasa su diagnóstico y, en consecuencia, el inicio del tratamiento.

El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X es el resultado de mutaciones en el gen PHEX, y es heredado siguiendo un patrón dominante ligado al X (hipofosfatemia ligada al X), por lo que tanto en las mujeres (que tienen dos cromosomas X) como en los hombres (que sólo tienen un cromosoma X), una copia alterada del gen es suficiente para causar la enfermedad.

Las mujeres afectadas tienen un 50% de posibilidades de transmitir el gen mutado PHEX a sus hijos, independientemente del sexo. Los hombres afectados, en cambio, transmitirán el gen mutado a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones, porque los niños sólo reciben el cromosoma Y de sus padres.

Las mutaciones en el gen PHEX también pueden causar la enfermedad con el patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, conocido como enfermedad de Dent. En este caso, una copia alterada del gen es suficiente para causar la enfermedad en los hombres, pero es necesario que ambas copias (materna y paterna) estén alteradas para que la enfermedad se manifieste en las mujeres.

El 23 de junio es el Día de la Concientización sobre el Raquitismo Hipofosfatémico Ligado al X. Conocido como #XLHDay, la campaña pretende concientizar a las personas sobre la enfermedad y la importancia del diagnóstico precoz.

Infográfico raquitismo hipofosfatémico

 

¿Cuál es el tratamiento del raquitismo hipofosfatémico?

El tratamiento del raquitismo hipofosfatémico depende de la causa subyacente y puede ser clínico, farmacológico y quirúrgico.

En Brasil, desde 2022, el tratamiento de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico es apoyado por el protocolo clínico y de directrices terapéuticas (PCDT) y proporcionado por el Sistema Único de Salud (SUS). 

El tratamiento convencional para los pacientes con XLH se realizaba con fosfato y vitamina D, que no tratan directamente la causa de esta enfermedad. Ahora, pueden recibir el tratamiento con el fármaco de referencia, el burosumab: un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las proteínas asociadas a la enfermedad, aumentando la reabsorción de fosfato del riñón y reduciendo el daño causado por la XLH.

 

Raquitismo hipofosfatémico: ¿Cómo se hace el diagnóstico?

Los signos y síntomas clínicos, las radiografías óseas con hallazgos sugestivos y las pruebas bioquímicas alteradas indican una sospecha de la enfermedad, que debe ser confirmada por exámenes genéticos, mediante la identificación de mutaciones en el gen PHEX, principalmente.

Mendelics ofrece exámenes para confirmar el diagnóstico de Raquitismo Hipofosfatémico, incluyendo el Panel de Enfermedades Tratables y el Panel de Enfermedades Esqueléticas

El raquitismo hipofosfatémico es también una de las más de 340 enfermedades analizadas en el Examen Primer Día, un test de tamizaje genético neonatal desarrollado por Mendelics, que puede realizarse ya en el primer día de vida del bebé, lo que permite, en caso de que haya una alteración genética, que el niño comience el tratamiento lo antes posible.

 

Programa de apoyo al diagnóstico del raquitismo hipofosfatémico

Para ayudar al diagnóstico precoz del raquitismo hipofosfatémico, Ultragenyx, en colaboración con Mendelics, ofrece un programa de apoyo al diagnóstico para pacientes con sospecha de raquitismo hipofosfatémico. El Programa ofrece un examen gratuito y simplificado del Panel de Secuenciación de Nueva Generación (NGS) que incluye XX genes relacionados con enfermedades genéticas del esqueleto. 

Para saber más sobre el Programa de Apoyo al Diagnóstico del Raquitismo Hipofosfatémico escriba a contato@mendelics.com.br.


Referencias

Día Internacional de la Lucha contra el Cáncer Infantil

Día Internacional de la Lucha contra el Cáncer Infantil

Cada año, unos 400 mil niños y adolescentes (hasta los 19 años) son diagnosticados de algún tipo de cáncer. Estos casos, llamados de cáncer infantil, ya representan la principal causa de muerte de este grupo de edad en países de Latinoamérica y en muchos países desarrollados.

Se estima que por lo menos 29 mil niños menores de 19 años desenvolverán cáncer en Latinoamérica y el Caribe (1). Afortunadamente, en los países desarrollados, alrededor del 80% de los niños y adolescentes consiguen vencer la enfermedad. Pero en los países subdesarrollados, donde vive el 80% de los niños y adolescentes, este porcentaje puede disminuir hasta el 20%.  

 

Síntomas y diagnóstico

Como hay muchos tipos diferentes de cáncer infantil, los síntomas son muy variados. Sin embargo, los signos de advertencia más comunes son: palidez, hematomas o hemorragias, dolor óseo, protuberancias o hinchazones en la piel, pérdida de peso inexplicable, sudores nocturnos, cambios en los ojos (como estrabismo), hinchazón abdominal, dolores de cabeza persistentes o intensos y vómitos por la mañana con empeoramiento a lo largo del día.

Como los síntomas del cáncer infantil son, en muchos casos, similares a los de las enfermedades comunes, las consultas frecuentes con el pediatra son fundamentales para un diagnóstico precoz. Estos profesionales pueden identificar los primeros signos de cáncer y remitir al niño a una investigación diagnóstica y a un tratamiento especializado.

 

¿Cuáles son las causas del cáncer infantil?

El cáncer puede aparecer en personas de cualquier edad y en cualquier parte del cuerpo. Está causada por mutaciones genéticas que hacen que las células se dividan de forma descontrolada, formando tumores. Cuando estos tumores tienen la capacidad de esparcirse a diferentes partes del cuerpo, se denominan malignos, o cáncer.

Por desgracia, el cáncer infantil no suele tener una causa conocida. Los estudios demuestran que pocos casos están causados por factores ambientales o de estilo de vida. Algunas infecciones crónicas, como el VIH, la malaria o el virus de Epstein-Barr, son factores de riesgo de cáncer infantil, mientras que otras enfermedades, como la hepatitis B, se relacionan con una mayor probabilidad de cáncer cuando el niño se convierte en adulto. Y en algunos casos, el cáncer infantil puede ser hereditario.

 

No todo cáncer genético es hereditario

Diferencia entre cáncer esporádico y hereditario

Aunque el cáncer es una enfermedad genética, no todos los casos son hereditarios. Cuando las mutaciones que conducen al desarrollo de un tumor aparecen en las células somáticas (todas las células de nuestro cuerpo con excepción de los óvulos y los espermatozoides), estas no se transmiten a la siguiente generación. Este tipo de cáncer, denominado esporádico, puede estar causado por la acumulación de mutaciones a lo largo de la vida y por factores ambientales como el tabaquismo y la radiación.

Pero si las mutaciones están presentes en las células germinales (óvulos y espermatozoides), estas se transmiten de generación en generación. Por lo tanto, en estos casos, el cáncer es hereditario. El síndrome de Li-Fraumeni, por ejemplo, está causado por mutaciones hereditarias. Los portadores de la enfermedad presentan un riesgo del 50% de desarrollar cáncer antes de los 30 años, y el 90% lo padece antes de los 70 años. Y como el síndrome es autosómico dominante, cada niño tiene un 50% de posibilidades de recibir también la mutación que causa la enfermedad. 

En su Panel de Cáncer Hereditario, Mendelics analiza los genes relacionados con las formas más comunes de predisposición hereditaria al cáncer, incluyendo los cánceres de mama, ovario, próstata, gástrico, páncreas y el síndrome de Li-Fraumeni.

Alrededor del 40% de los casos de retinoblastoma, el cáncer ocular más común en los niños, también es hereditario con un patrón de herencia dominante. El diagnóstico precoz es esencial, ya que si no se trata el retinoblastoma puede tener consecuencias graves como la ceguera e incluso la muerte. Las mutaciones asociadas al retinoblastoma pueden identificarse mediante el examen Primer Día, el tamizaje genético neonatal, o la secuenciación del gen RB1 que ofrece Mendelics.

 

Concientización: la importancia del diagnóstico precoz

El diagnóstico precoz no es esencial sólo en el caso del retinoblastoma, sino también en la mayoría de los casos de cáncer infantil. Childhood Cancer International (CCI) considera que el diagnóstico rápido del cáncer infantil es una de las claves para aumentar las tasas de supervivencia de la enfermedad. Por ello, es fundamental la concienciación de padres, médicos y otros profesionales de la salud. Teniendo en cuenta esto, en el 2002, la institución estableció el 15 de febrero como Día Internacional de la Lucha contra el Cáncer Infantil.  

¿Qué es Childhood Cancer International?

Childhood Cancer International es una organización no gubernamental fundada en 1994, que hoy es la institución más grande de apoyo a los pacientes de cáncer infantil del mundo. CCI está presente en más de 90 países de los 5 continentes.

 

El día tiene como objetivo educar al público en general y a los profesionales de la salud sobre el cáncer infantil y expresar su apoyo a los niños y adolescentes con cáncer y a sus familias. Además, la fecha también pretende poner de manifiesto la necesidad de tratamientos mejores y más accesibles para todos los niños, independientemente de su lugar de residencia o su clase social.

 

El “Árbol de la Vida”: un esfuerzo global

ilustración de un árbol con hojas en forma de manos de colores

Desde 2021 hasta 2023, CCI ha alineado su campaña de lucha contra el cáncer infantil con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El objetivo es aumentar las tasas de cura de la enfermedad hasta al menos el 60% en todo el mundo para 2030. 

Para ilustrar la campaña, las organizaciones eligieron la imagen del “árbol de la vida”: las manos coloreadas representan que es posible sobrevivir al cáncer infantil y las raíces indican las acciones necesarias para lograr el objetivo. La organización invita a otras instituciones a crear el árbol de la vida de su país, simbolizando que el cáncer infantil es curable.

La campaña también rinde homenaje a los profesionales de la salud, a las familias y, especialmente, a los niños y adolescentes que luchan contra el cáncer con gran valor y resiliencia.

 

Cáncer y enfermedades raras

Las enfermedades raras son aquellas que afectan máximo hasta 65 personas por cada 100 mil, es decir, a una persona por cada 2 mil. Algunos tipos de cáncer también se consideran raros porque tienen una baja incidencia en la población. Al igual que ocurre con las enfermedades raras, los cánceres raros no son tan raros si son considerados en conjunto: según Rare Cancers Europe (RCE), hay más de 200 tipos de tumores raros, incluidos los pediátricos, y en conjunto representan el 24% de todos los casos de cáncer en Europa. En Brasil, los tumores pediátricos raros representan alrededor del 10% de todos los cánceres infantiles.

Los cánceres raros tienen la característica común de que se originan en lugares atípicos o a partir de tipos celulares poco frecuentes. Algunos ejemplos son los tipos y subtipos de leucemias y linfomas, determinados como tumores malignos de la piel, neuroendocrinos, urogenitales, de próstata, testículos y del sistema nervioso central.

Como ocurre con la mayoría de los cánceres comunes, las posibilidades de curación están directamente asociadas a la detección precoz: cuanto antes se descubra el tumor, mayores serán las tasas de éxito del tratamiento. Por eso son tan importantes las pruebas genéticas: al detectar mutaciones asociadas al desarrollo del cáncer, es posible confirmar un diagnóstico o conocer la predisposición de una persona para desarrollar un cáncer, lo que aumenta las posibilidades de un diagnóstico precoz si la enfermedad aparece.

Mendelics cuenta con un Panel de Cáncer Hereditario y apoya la causa contra el cáncer infantil. Queremos contribuir a esta lucha proporcionando pruebas genéticas capaces de identificar mutaciones asociadas a varios tipos de cánceres infantiles y raros.


Referencias 

  1. https://iris.paho.org/handle/10665.2/54416
  2. Childhood Cancer International. 
  3. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2020: incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Rio de Janeiro: INCA, 2019.
  4. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Diagnóstico precoce do câncer na criança e no adolescente / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Instituto Ronald McDonald. 2. ed. Rio de Janeiro: Inca, 2014.
  5. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temáticas. Protocolo de diagnóstico precoce do câncer pediátrico [recurso eletrônico] / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Especializada e Temáticas. Brasília: Ministério da Saúde, 2017.