Triagem neonatal genética

Triagem neonatal genética

Triagem neonatal  

Qual a importância da triagem neonatal?

A triagem neonatal é uma ação preventiva para identificar doenças tratáveis e com manifestação ainda na infância. Quando identificadas precocemente e tratadas, essas doenças podem não interferir no desenvolvimento do recém-nascido ou ter seu impacto reduzido com uma melhora significativa na qualidade de vida da criança. 

Os tratamentos das doenças são muito variáveis e incluem desde dieta restritiva, evitar situações de risco e mudanças no estilo de vida até tratamentos mais complexos que envolvem acompanhamento multidisciplinar (médicos geneticistas e médicos de outras especialidades, psicoterapeutas, fonoaudiólogos, nutricionistas e psicologistas) e uso de medicações específicas

Todos os recém-nascidos no Brasil tem o direito de realizar gratuitamente, pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o Teste do Pezinho básico que rastreia seis doenças tratáveis. Existem também versões expandidas ou ampliadas do teste (Tabela 1 – final do texto).

A grande maioria das doenças incluídas na triagem neonatal tem origem genética, exceto as  doenças infecciosas e algumas formas de hipotireoidismo congênito. 

Centenas de doenças genéticas com tratamento disponíveis não são incluídas em testes de triagem neonatal atualmente devido a limitações das técnicas usadas nos testes do Pezinho. Somente testes que analisam diretamente o DNA poderiam identificá-las. 

Por isso, nos últimos anos, o uso de testes genéticos na triagem neonatal tem aumentado, uma abordagem inovadora que permite expandir o número doenças triadas em recém-nascidos.

Nesse artigo, discutiremos os principais testes neonatais e suas diferenças, as inovações trazidas pela triagem genética e apresentaremos o Bochechinha, um teste genético que identifica mais de 310 doenças em recém-nascidos. 

 

Principais testes neonatais convencionais

Teste do Pezinho

O Teste do Pezinho básico investiga seis doenças: fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme, fibrose cística, hiperplasia adrenal congênita e deficiência de biotinidase). 

O Teste do Pezinho básico é obrigatório para todos os recém-nascidos, deve ser realizado entre o 3º e 5º dia de vida e é gratuito na rede pública de saúde. 

 Um resultado positivo no Teste do Pezinho para uma determinada doença não significa que a criança com certeza irá desenvolvê-la. Diante de um resultado positivo, o médico que acompanha o recém-nascido solicitará exames complementares para confirmar ou excluir a doença.

 

Teste do Pezinho ampliado

Existem várias outras versões do teste do Pezinho oferecidos por laboratórios e hospitais da rede privada, que são chamados de “ampliados” ou “expandidos” e diferem entre si quanto às técnicas utilizadas e entre o número e o grupo de doenças analisadas. 

Assim como o Teste do Pezinho básico, as versões expandidas ou ampliadas do teste rastreiam doenças graves que afetam crianças e que tem tratamento disponível. As versões expandidas podem analisar até 60 doenças incluindo erros inatos do metabolismo. Esse teste é realizado por meio de uma técnica chamada de espectrometria de massas em tandem (MS/MS). 

Resultados alterados precisam também ser confirmados por exames complementares, como, por exemplo, exames genéticos

As versões ampliadas também podem incluir testes de sorologia para detecção de doenças infecciosas, como toxoplasmose congênita, Citomegalovírus,  Sífilis congênita, Doença de Chagas e HIV.  

 

Teste SCID e AGAMA

O Teste do Pezinho não investiga as Imunodeficiências Congênitas (SCID) e Agamaglobulinemia (AGAMA), conhecidas popularmente como imunodeficiências congênitas, um grupo muito importante de doenças neonatais. 

As imunodeficiências causam infecções graves, que se não tratadas, levam a morte no primeiro ano de vida. Por isso, é fundamental que a doença seja identificada o mais cedo possível. As imunodeficiências congênitas são triadas em recém-nascidos em um teste oferecido pela rede privada, geralmente chamado de “SCID e AGAMA”.  

Assim como nos testes do Pezinho, resultados alterados precisam também ser confirmados por exames complementares, como, por exemplo, exames genéticos

 

Triagem neonatal genética 

O que é uma triagem neonatal genética?

Os testes genéticos analisam o DNA, onde toda a informação genética é armazenada e transmitida para nossos descendentes. 

Os genes são a parte do DNA que contém a informação para a produção de proteínas. As proteínas são responsáveis pelas características e funcionalidades do nosso corpo. Logo, uma alteração em um gene pode prejudicar a correta produção ou o funcionamento de uma proteína e isso pode causar uma doença genética. 

A triagem genética e uma abordagem que analisa diretamente o DNA em busca de alterações genéticas que elevem o risco do recém-nascido de desenvolver doença(s) tratáveis no futuro.

A triagem genética expandiu o número de doenças que podem ser triadas na fase neonatal. 

Centenas de doenças genéticas consideradas “tratáveis” que não podem ser triadas pelo teste do Pezinho devido à limitações das técnicas usadas nesse tipo de teste, são identificadas por meio de análises genéticas. Esse é o caso, por exemplo, da epilepsia responsiva à piridoxina (epilepsia piridoxina-dependente), atrofia muscular espinhal (AME), distrofia muscular de Duchenne, Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, intolerância hereditária a frutose, entre outras doenças. 

O resultado do exame genético também é importante para o planejamento familiar já que os pais do paciente e outros familiares podem ser portadores da mesma alteração genética que causou a doença, havendo assim risco de repetição da doença na família. É importante conversar um médico.

 

Sequenciamento de Nova Geração na triagem neonatal

O Sequenciamento de Nova Geração (NGS) é a técnica mais eficaz no diagnóstico de doenças genéticas e a que oferece o melhor custo-benefício (1).  Em um artigo publicado anteriormente, detalhamos a técnica de NGS, que foi a responsável pelos grandes avanços da Genética na Medicina nos últimos anos. 

O NGS pode sequenciar desde o genoma inteiro de um indivíduo, todos os 20.000 genes (chamado de sequenciamento do exoma completo) e, até mesmo, apenas um gene. Para a triagem neonatal, os painéis de NGS têm sido a melhor abordagem. Um Painel é um exame genético que, utilizando o NGS, avalia simultaneamente variações em dois ou mais genes.  

Os Painéis se tornaram populares dentro da rotina do diagnóstico genético, pois permitem que grupos de genes associados a uma ou mais doenças sejam analisados em conjunto.

Os Painéis de NGS para a triagem neonatal incluem genes reconhecidamente associados à doenças tratáveis de manifestação precoce.

Vários estudos científicos de 2012 a 2019 demonstraram a eficiência da aplicação do NGS na triagem de doenças neonatais (2-7). Os resultados dos estudos confirmaram os resultados de exames de triagem neonatal que utilizam outras técnicas, como os bioquímicos e de espectrometria de massas, e conseguiram esclarecer casos de “falsos positivos” e inconclusivos dos testes convencionais. 

 

Teste da Bochechinha

A Mendelics desenvolveu o primeiro teste de triagem neonatal genético no Brasil: o Teste da Bochechinha. O teste identifica se o recém-nascido tem risco de desenvolver mais de 310 doenças tratáveis de manifestação precoce, antes mesmo de qualquer sinal clínico. O teste analisa através da técnica de NGS 318 genes (Tabela 1 – final do texto). 

O Bochechinha identifica centenas de doenças que só podem ser investigadas por testes que analisam o DNA do recém-nascido, por isso, é o mais completo teste de triagem feito no Brasil. 

Outra grande vantagem é que o teste consegue identificar recém-nascidos com alto risco de desenvolver uma doença antes mesmo de qualquer sintoma. Assim é possível realizar precocemente procedimentos médicos de controle e tratamento. Quanto mais cedo o diagnóstico, mais eficiente é o tratamento. 

As doenças e genes do teste foram escolhidos pela equipe médica da Mendelics com base em extensa revisão da literatura médica, de bancos de dados genéticos e de doenças genéticas e de casos clínicos do laboratório. 

Como é feita a análise dos resultados do Teste da Bochechinha?

Quando se realiza um sequenciamento de DNA por NGS, milhares de alterações genéticas são encontradas, porém, nem todas elas causam doenças. Por isso, é muito importante que a análise dos resultados alterados seja feita por médicos geneticistas experientes e com apoio de tecnologias inovadoras (Entenda sobre como os testes genéticos são realizados nesse artigo). 

Após a etapa de sequenciamento, os médicos geneticistas da Mendelics analisam os resultados alterados para buscar se há alterações no DNA do recém-nascido que aumentam o risco de desenvolver uma doença.

Os nossos médicos contam também com a ajuda do Abracadabra®, uma plataforma de análise genética, que usa inteligência artificial para tornar as análises genéticas mais precisas e eficientes. 

Após a etapa de análise, os médicos geneticistas elaboram os laudos dos testes, que são disponibilizados através do sistema online do laboratório. 

 

Quando o teste pode ser realizado?

O Teste da Bochechinha pode ser feito assim que o recém-nascido nasce ou em qualquer outro momento da vida da criança. Porém, por ser um teste de triagem neonatal, é recomendado que seja feito logo após o nascimento ou nos primeiros meses de vida. 

 

Quais são as doenças analisadas?

O Teste da Bochechinha identifica as doenças dos testes do Pezinho básico e ampliado/expandido e as imunodeficiências congênitas, e centenas de outras doenças que não são investigadas nos testes de triagem neonatal convencional. 

Entre os grupos de doenças analisadas estão incluídas: 

  • Doenças Endócrinas
  • Deficiências do Metabolismo de Vitaminas e Minerais
  • Doenças Hematológicas
  • Doenças Hepáticas e Gastrointestinais
  • Doenças Imunológicas
  • Doenças Neurológicas
  • Doenças Pulmonares
  • Doenças Renais
  • Erros Inatos do Metabolismo
  • Neoplasias
  • Surdez

A lista completa de doenças pode ser acessada aqui

 

O Teste da Bochechinha precisa de pedido médico?

Não é necessário pedido médico, pois trata-se de uma triagem. Porém, recomendamos que o resultado seja acompanhado por um pediatra ou um médico de outra especialidade que, diante do resultado de alto risco clínico, decidirá qual o melhor procedimento a ser seguido. 

 

Como é realizada a coleta ?

A coleta do Bochechinha também é diferente dos outros testes de triagem neonatal. Ao invés do furo no calcanhar do recém-nascido que caracteriza a coleta do Teste do Pezinho, a coleta do nosso teste é feita com um auxílio de um cotonete (swab) que é passado na parte interna da bochecha do recém-nascido. 

A coleta é rápida e indolor e pode ser feita por um profissional da saúde ou pelos próprios pais assim que o bebê nasce.

 

O Teste da Bochechinha substitui o Teste do Pezinho básico?

O Teste da Bochechinha não substitui, mas complementa o teste do Pezinho básico. 

O Teste da Bochechinha é uma triagem neonatal de doenças genéticas, portanto, doenças infecciosas e algumas formas de hipotireoidismo congênito, não são identificadas. O Teste do Pezinho básico é um dos exames obrigatórios que todos os recém-nascidos devem realizar logo após o nascimento. Recomendamos que ambos os testes sejam realizados. 

Quer saber mais sobre a Mendelics? Conheça a história do laboratório que revolucionou a forma como fazemos diagnóstico genético no Brasil nesse artigo.

Confira as principais diferenças entre os testes do Pezinho básico e ampliado/expandido e o Teste da Bochechinha:

Tabela 1: principais diferenças entre os testes do Pezinho básico, ampliado/expandido e o Teste da Bochechinha.

 


Referências

1. Koboldt DC et al. The next-generation sequencing revolution and its impact on genomics. Cell. 2013;155: 27–38

2. Bhattacharjee, Arindam et al. 2015. “Development of DNA Confirmatory and High-Risk Diagnostic Testing for Newborns Using Targeted next-Generation DNA Sequencing.” Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics 17 (5): 337–47.

3. Bodian, Dale Let al. 2016. “Utility of Whole-Genome Sequencing for Detection of Newborn Screening Disorders in a Population Cohort of 1,696 Neonates.” Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics 18 (3): 221–30.

4. Navarrete, Rosa et al. 2019. “Value of Genetic Analysis for Confirming Inborn Errors of Metabolism Detected through the Spanish Neonatal Screening Program.” European Journal of Human Genetics: EJHG 27 (4): 556–62.

5. Yang, Yuqi et al. 2019.  “Application of Next-Generation Sequencing Following Tandem Mass Spectrometry to Expand Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism: A Multicenter Study.” Frontiers in Genetics 10 (February): 86.

6. Qian J et al.Applying targeted next generation sequencing to dried blood spot specimens from suspicious cases identified by tandem mass spectrometry-based newborn screening. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017; 30:979-988. 

7. Lee et al.Implementation of a Targeted Next-Generation Sequencing Panel for Constitutional Newborn Screening in High-Risk Neonates. Yonsei Med J.60:1061-1066, 2019.

Saiba mais sobre a beta-talassemia

Saiba mais sobre a beta-talassemia

O que é a talassemia?

A Talassemia é uma das doenças do sangue, chamadas hemoglobinopatias, e é caracterizada pela diminuição da produção de hemoglobina, proteína responsável por realizar o transporte do oxigênio dos pulmões para todas as células do corpo, pelos glóbulos vermelhos (também chamados de hemácias). Além disso, a hemoglobina é responsável pela cor avermelhada do sangue (1)(Figura 1)

Batatatalassemia beta talassemia herança herdada gene regular gene alterado portador do traço talassêmico portadora pai mãe

Figura 1

Quais são os tipos de talassemia?

A hemoglobina é composta por dois pares de cadeias de proteínas chamadas globinas. Normalmente, os adultos têm um par de cadeias alfa e um par de cadeias beta. Às vezes, uma ou mais dessas cadeias é anormal. As talassemias são classificadas de acordo com a cadeia de aminoácidos afetada (1,2). Existem dois tipos principais de talassemia:

  • A α-talassemia (ou alfa-talassemia)
  • A β-talassemia (ou beta-talassemia) 

Cada um desses dois tipos podem manifestar-se nas seguintes formas: 

  • Talassemia maior: forma grave da doença com sintomas mais importantes e que precisam de tratamento.
  • Talassemia intermediária: sintomas variáveis, moderados a graves.
  • Talassemia menor: sintomas leves ou nenhum sintoma. 

Nos próximos tópicos discutiremos sobre a beta-talassemia: causa, sintomas e formas de diagnóstico.

Qual é a causa da beta-talassemia?

A talassemia é uma doença genética e na grande maioria dos casos hereditária, isso significa que em geral para tê-la é preciso nascer com uma alteração genética que foi herdada dos pais. Em casos raros a alteração genética não é herdada de um dos pais (2, 3).

O sangue é formado por milhões de hemácias que carregam dentro delas a proteína hemoglobina. A hemoglobina é composta por 4 subunidades, sendo dois pares de globinas. Normalmente, os adultos têm um par de globinas alfa e um par de globinas beta (3).

Normalmente, os genes estão em pares, e se possui duas cópias (uma em cada cromossomo), herdadas do pai e da mãe. Para nascer com a beta-talassemia, uma criança deve herdar as duas cópias do gene defeituoso da beta globina (gene HBB), uma cópia da mãe e uma cópia do pai (possuir, portanto, uma mutação patogênica em homozigose, Figura 2)

Figura 2

Existem vários tipos de mutações que causam a beta-talassemia, essas mutações podem ser classificadas de duas formas: talassemia beta mais (beta+) ou beta zero (beta 0).  Mutações beta 0 são mais graves porque os portadores não são capazes de produzir a beta globina. Os portadores de mutações do tipo beta+ produzem beta globina, porém em níveis menores. Esses dois tipos de mutações só podem ser diferenciadas em testes genéticos (4, 5, 6). 

Na beta-talassemia, quando apenas uma das cópias possui uma mutação, a cópia normal é suficiente para evitar uma anemia mais grave, e os pacientes são portadores de uma condição leve, conhecida como traço talassêmico (forma menor).

Os portadores do traço não têm talassemia ou podem apresentar apenas anemia leve, mas há uma chance de que eles possam ter um filho com talassemia se o parceiro também for portador (3).  

É importante ressaltar que a beta-talassemia não é causada por nada que os pais fizeram antes ou durante a gravidez, e você não pode pegá-la de alguém que tenha (não é contagiosa). Não é transmitida pelo sangue, ar, água, contato físico ou sexual e não é causada por deficiência na alimentação, carência de vitaminas ou sais minerais.

Qualquer casal pode ter um filho com beta-talassemia?

A β-talassemia é herdada de maneira autossômica recessiva. Isto é, casais em que ambos os membros tem alguma forma da doença, incluindo o traço talassêmico, têm risco aumentado (até 25%) de ter filho(s) com as formas graves e intermediárias de beta-talassemia. 

Mas é importante lembrar que muitas pessoas não sabem que possuem o traço talassêmico e só descobrem quando tem um filho com as formas mais graves da doença. 

Quais são os sintomas associados à beta-talassemia?

A talassemia pode causar uma ampla gama de problemas de saúde, embora o tratamento possa ajudar a manter muitos deles sob controle. 

Os principais problemas de saúde associados à talassemia são:

  • Anemia e seus sintomas relacionados:

    • Cansaço intenso,
    • Fraqueza,
    • Falta de ar, 
    • Batimentos cardíacos agitados ou irregulares (palpitações), 
    • Pele pálida, 
    • Amarelecimento da pele e olhos (icterícia) 
    • Geralmente, são necessárias frequentes transfusões de sangue durante a vida para controlar a anemia grave. A maioria das pessoas com talassemia grave também corre o risco de desenvolver uma série de problemas de saúde causados pelo acúmulo de ferro no organismo, um efeito colateral comum causado pelas transfusões repetidas de sangue.
  • Excesso de ferro e seus sintomas relacionados:

    • Problemas cardíacos – incluindo problemas que afetam o músculo cardíaco (cardiomiopatia), batimentos cardíacos irregulares e insuficiência cardíaca
    • Inchaço e cicatrização do fígado (cirrose);
    • Puberdade atrasada;
    • Baixos níveis de estrogênio (em mulheres) ou testosterona (em homens);
    • Diabetes;
    • Problemas com a glândula tireóide (hipotireoidismo) e glândulas paratireóides (hipoparatireoidismo).

Às vezes, a talassemia maior ou outros tipos graves também podem causar vários outros problemas.

  • Outros sintomas:

    • Atraso no crescimento durante a infância;
    • Pequenas pedras na vesícula biliar (cálculos biliares), que podem causar inflamação da vesícula biliar (colecistite), dor de barriga (abdominal) e icterícia;
    • Crescimento ósseo incomum, como testa ou bochechas aumentadas;
    • Ossos fracos e frágeis (osteoporose);
    • Fertilidade reduzida – algumas pessoas com talassemia podem precisar de tratamento de fertilidade para ajudá-las a ter filhos.

Como é feito o diagnóstico da beta-talassemia?

Diante da suspeita da doença o médico pode solicitar um hemograma. Mas a confirmação do diagnóstico da beta-talassemia é feita por eletroforese de hemoglobina, cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou por um exame genético. O exame genético é o único que consegue identificar o tipo de mutação que o paciente tem e por isso é o teste mais preciso para identificar a doença (3). 

O diagnóstico precoce das formas mais graves e intermediárias da beta-talassemia é essencial para um tratamento adequado. Se não identificadas precocemente, constituem grave ameaça à vida dos pacientes. Por esse motivo o  ideal é que a doença seja identificada já em recém-nascidos assintomáticos. 

Pessoas com alterações para as formas menos graves (traço talassêmico), apesar de não manifestarem sinais da doença, devem ser identifi­cadas para receberem aconselhamento genético e orientação familiar. 

No Brasil a triagem neonatal da beta-talassemia é realizada por meio do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). No teste básico oferecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS), conhecido popularmente como “Teste do Pezinho”, é possível identificar recém-nascidos com risco de desenvolver a doença junto com outras hemoglobinopatias. Resultados alterados no Teste do Pezinho precisam ser confirmados por exames mais precisos, como por exemplo, exames genéticos que analisam o gene HBB.

Mendelics e a talassemia

O diagnóstico preciso da beta-talassemia depende de exames genéticos que analisam o gene HBB, responsável por causar a doença. Na Mendelics, analisamos o gene HBB no nosso Painel de Anemias Hereditárias.

O diagnóstico precoce da doença é fundamental. Por isso a beta-talassemia também faz parte do Teste da Bochechinha, uma triagem genética neonatal que analisa mais de 310 doenças e inclui a beta-talassemia e outras hemoglobinopatias.

Clique e saiba mais sobre o Painel de Anemias Hereditárias

 


REFERÊNCIAS

  1. https://thalassaemia.org.cy/
  2. https://www.nhs.uk/
  3. https://bvsms.saude.gov.br/
  4. Origa R.β-Thalassemia.Genet Med. 2017 Jun;19(6):609-619
  5. Genetic testing for alpha and beta thalassemia