Genoma de referência: o que é e qual a sua importância

Genoma de referência: o que é e qual a sua importância

Após mais de uma década desde seu início em 1990, e com o envolvimento de diversos centros de pesquisa ao redor do mundo, em 2003 foi concluído o Projeto Genoma Humano (Human Genome Project, HGP), que teve como objetivo sequenciar as bases que formam o genoma humano.

Com esse esforço conjunto inicial dos cientistas, cerca de 90% do genoma foi sequenciado, e a sequência referência, que representa uma coleção com o genoma de várias pessoas, foi disponibilizada para que todos pudessem consultar. O genoma de referência resultado do Projeto Genoma Humano foi e continua sendo útil para diversas pesquisas.

Entenda no post o que é um genoma de referência, qual sua importância para os exames genéticos e algumas perspectivas relacionadas.

O que é um genoma de referência

Um dos principais objetivos do Projeto Genoma Humano foi disponibilizar uma sequência que pudesse ser usada como referência para montagem de genomas, estudo de variantes, alinhamento de sequências, anotação de genes, entre outras análises.

Um genoma de referência é uma sequência reconhecidamente usada como um modelo, um padrão à qual são feitas as comparações das sequências de DNA obtidas pelos pesquisadores em seus estudos.

Mas apenas uma sequência não consegue representar a variação observada entre diferentes indivíduos. Para estabelecer um genoma de referência, são identificadas as sequências de DNA mais comumente observadas para cada trecho entre vários genomas individuais. Com base nisso, é montada uma única sequência híbrida sintética, que representa um conjunto de sequências de DNA de várias pessoas, e não apenas de um único indivíduo. Vale a pena ressaltar que os genomas de referência humano são haplóides, ou seja, representam apenas uma cópia de cada cromossomo.

O genoma de referência é uma sequência que nunca será observada por completo no genoma de um indivíduo em particular.

O genoma de referência permite pesquisar por variantes genéticas, identificando diferenças entre os organismos que podem estar relacionadas à ancestralidade, traços físicos ou predisposição de desenvolver doenças.

Qual a importância do genoma de referência para os exames genéticos de diagnóstico?

No contexto dos exames genéticos, a comparação da sequência de DNA de um indivíduo com o genoma de referência permite identificar variantes e avaliar a sua classificação, de acordo com o Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG). O médico geneticista responsável pela análise do resultado do exame genético precisa buscar na literatura e nos bancos de dados genéticos uma possível associação entre a(s) variante(s) e o quadro clínico de um paciente.

Genoma de referência alinhado com sequências de DNA e uma variante

Dessa forma, um genoma de referência é um requisito para uma análise precisa, reprodutível, padronizada e que permita identificar variantes em um exame genético.

A diversidade genética humana cabe em um genoma de referência?

O avanço das tecnologias de sequenciamento de DNA tem permitido que, diariamente, inúmeras sequências genômicas sejam obtidas e disponibilizadas em bancos de dados diversos.

Na teoria, qualquer genoma poderia ser usado como referência, mas melhores resultados de análises são obtidos quando se utiliza um genoma de referência que é representativo do maior número de indivíduos que se deseja estudar. 

Quando foi lançado pela primeira vez, em 2003, o genoma de referência humano era baseado em um número pequeno de pessoas e todas de ascendência europeia. Essa foi uma questão limitante, pois populações de outras ancestralidades com diferenças significativas dessa sequência de referência poderiam não ser corretamente avaliadas. 

Assim, esforços foram feitos para que a coleção de genomas usados para a montagem do genoma de referência incluísse variações representativas que são observadas nos genomas de indivíduos pertencentes a diferentes populações

Um dos projetos que tem como objetivo disponibilizar sequências de DNA de diversas populações humanas é o Projeto de Diversidade do Genoma Humano (em inglês, Human Genome Diversity Project), que recentemente divulgou as análises de dados genéticos de 54 populações ao redor do mundo, o que aumenta significativamente o conhecimento da diversidade genética humana. 

Ainda nesse contexto, algumas pesquisas reforçam que melhores resultados seriam conseguidos com genomas de referência específicos de cada população, principalmente no caso de populações miscigenadas. A falta de representação dessas populações no genoma de referência pode levar à desigualdade nos estudos clínicos, já que a identificação de variantes importantes pode estar enviesada. Por exemplo, pesquisadores podem suspeitar que uma certa variação genética está associada a uma doença quando ela é extremamente rara nos bancos de dados. Esta suspeita pode ser descartada se, ao analisar genomas diversos, for constatado que a variação é comum em outras populações.

O genoma de referência versão 38

Desde o início dos anos 2000, sucessivas versões do genoma de referência foram lançadas. A cada versão são feitas mudanças que melhoram a sua qualidade, graças ao avanço das tecnologias de sequenciamento, e também incluem dados de populações sub-representadas

A versão mais recente, que é usada pela Mendelics em seus exames genéticos, é a versão 38. Oficialmente chamada GRCh38 (do inglês, Genome Reference Consortium Human Build 38) mas também referida como Hg38 (do inglês, human genome build 38), essa versão inclui melhorias na representação de trechos do DNA que nas versões anteriores não eram bem contemplados, como os centrômeros (porções centrais dos cromossomos que são importantes para a divisão celular).

Além disso, foram feitos avanços para aumentar a representação dos chamados haplótipos alternativos, que são sequências alternativas de referência para loci específicos que podem variar consideravelmente entre as populações. Isso permite um aumento no poder de detecção e análise de variações no DNA de indivíduos de diferentes populações.

Por fim, a tecnologia também continuará tendo papel importante na composição de um genoma de referência, principalmente com o avanço das tecnologias de sequenciamento que permitem gerar sequências longas (long reads) e ultra longas (ultra-long reads), permitindo um entendimento mais completo do genoma humano.

Em março de 2022, cientistas do Consórcio Telomere-to-Telomere (em português, telômero-a-telômero) anunciaram o sequenciamento completo do genoma humano com o uso dessas tecnologias. Os cromossomos foram sequenciados de ponta-a-ponta.

 

Em seus exames, a Mendelics usa as melhores ferramentas e análises para tornar o diagnóstico genético rápido, preciso e acessível. Quer saber mais sobre os exames da Mendelics? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 

Revisão

O que é genoma de referência?

Um genoma de referência é uma sequência reconhecidamente usada como um modelo, um padrão à qual são feitas as comparações das sequências de DNA obtidas pelos pesquisadores em seus estudos.

Como um genoma de referência é estabelecido?

Para estabelecer um genoma de referência, são identificadas as sequências de DNA mais comumente observadas para cada trecho entre vários genomas individuais. Com base nisso, é montada uma única sequência híbrida sintética, que representa um conjunto de sequências de DNA de várias pessoas, e não apenas de um único indivíduo.

Quais são os principais genomas de referência usados?

Desde o início dos anos 2000, sucessivas versões do genoma de referência foram lançadas. A versão mais recente atualmente é chamada GRCh38 (também referida como Hg38) e inclui melhorias na representação de trechos do DNA que nas versões anteriores não eram bem contemplados, como os centrômeros. Além disso, foram feitos avanços para aumentar a representação dos chamados haplótipos alternativos.


Referências

Sequenciamento completo do genoma

Sequenciamento completo do genoma

Saiba mais sobre o projeto que completou o sequenciamento do genoma humano e quais as implicações para a saúde e personalização de tratamentos.

Há mais de 30 anos começava o estudo que tinha como objetivo principal fazer o sequenciamento do genoma humano. Porém, até pouco tempo ainda faltava ser desvendado cerca de 8% do nosso DNA. 

Entenda quais foram as limitações enfrentadas pelos pesquisadores nas últimas décadas e quais foram os projetos e tecnologias que permitiram que o sequenciamento do genoma humano chegasse, finalmente, a 100%.

Projeto Genoma Humano

Até 1990 a genética já havia desvendado que o DNA era a molécula responsável pela transmissão das informações passadas de geração em geração. Também já era conhecida a composição e a estrutura em dupla hélice da molécula. 

As inúmeras descobertas sobre o DNA foram fundamentais para que o Projeto Genoma Humano fosse iniciado em 1990, e uma grande revolução na genética humana teve início. Com o envolvimento de centros de pesquisas de 18 países, o Projeto foi finalizado depois de 13 anos, em 2003, tendo sequenciado cerca de 90% do genoma humano.

O sequenciamento do genoma é a técnica que identifica a ordem das bases nitrogenadas no DNA. 

Todas essas informações enriqueceram o conhecimento sobre a complexidade de funcionamento do nosso genoma e diversas outras áreas, como a evolução humana, as doenças genéticas e as migrações populacionais. O Projeto também possibilitou o avanço de novas técnicas de sequenciamento e até mesmo de edição genética.

Como resultado do Projeto, foi criado um genoma de referência, extremamente útil para diversas pesquisas que, ao buscar por variantes genéticas, podem ser capazes de identificar as diferenças entre os indivíduos, sejam elas relacionadas a características físicas, de ancestralidade ou de saúde.

Porém, ainda haviam cerca de 400 trechos do genoma não preenchidos e uma precisão de menos de 1 erro a cada 10 mil pares de base. Os trechos não sequenciados e a taxa de erro, apesar de considerada muito baixa, traziam algumas incertezas para as pesquisas que utilizam o genoma de referência.

Com isso, após o Projeto Genoma Humano, outras grandes iniciativas realizaram o sequenciamento do genoma com o objetivo de corrigir possíveis erros na sequência, de preencher os trechos ainda não sequenciados e de sequenciar amostras de populações mais diversas.

Telomere-to-telomere

Como o genoma humano é muito grande, não é possível ler a sua sequência de uma só vez. Para isso, as técnicas de sequenciamento, como o Método de Sanger e o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) envolvem a quebra do DNA em trechos menores e sequenciamento. Em seguida, com o auxílio de ferramentas computacionais, as peças são organizadas e montadas de acordo com o genoma de referência.

Assim, as regiões cromossômicas que possuem sequências muito repetitivas de bases nitrogenadas dificultavam o sequenciamento pelas técnicas utilizadas no Projeto Genoma Humano, pois era difícil “encaixar” os trechos menores de forma correta.

Com o advento de novas abordagens computacionais e novas técnicas de sequenciamento, chamadas de Sequenciamento de Terceira geração (long-reads), foi possível completar a sequência do genoma humano.

ilustração mostrando dois cromossomos, com destaque para as regiões centroméricas, indicando que o trecho repetitivo pode ser melhor sequenciado pela técnica de long read

O Consórcio Telomere-to-Telomere (em tradução livre, telômero-a-telômero) anunciou, em 2019, que havia conseguido utilizar a tecnologia de long-reads para realizar o sequenciamento do genoma humano de forma mais eficiente do que havia sido feito até então. No ano seguinte, sequenciaram um cromossomo completo pela primeira vez.

Os telômeros são sequências repetitivas que estão nas pontas dos cromossomos. Assim, o nome do Consórcio remete ao seu principal objetivo, o sequenciamento completo de todos os cromossomos, de ponta a ponta.

Agora, em 2022, o grupo publicou o resultado do sequenciamento completo do genoma humano na renomada revista Science, incluindo alguns genes e regiões repetitivas de DNA, como os telômeros (porções finais dos cromossomos) e os centrômeros (porções centrais dos cromossomos). 

Com isso, mais um passo foi dado para aumentar o conhecimento sobre o nosso genoma e para o entendimento sobre as diferenças individuais do DNA que influenciam nossa saúde e que podem ter implicações para a medicina de precisão.

Eric Green, diretor do National Human Genome Research Institute, parte do Instituto norte-americano National Institute of Health, ao se referir às inúmeras pesquisas que virão a partir da completude do sequenciamento do genoma, escreveu: “Essa é a alegria da ciência e da pesquisa: o trabalho nunca acaba”.

 

Referências

  1. https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ
  2. Vollger MR et al. Improved assembly and variant detection of a haploid human genome using single-molecule, high-fidelity long reads. Ann Hum Genet. 2020 Mar;84(2):125-140. doi: 10.1111/ahg.12364.
  3. Miga KH et al. Telomere-to-telomere assembly of a complete human X chromosome. Nature. 2020 Sep;585(7823):79-84. doi: 10.1038/s41586-020-2547-7.
  4. 4. Nurk S et al. The complete sequence of a human genome. Science. 2022 Mar; 376 (6588): 44-53. doi: 10.1126/science.abj6987
  5. https://www.scientificamerican.com/article/completing-the-human-genome-sequence-again/
Tecnologias para diagnóstico genético

Tecnologias para diagnóstico genético

Diagnóstico genético: diferentes tecnologias para diferentes aplicações

Existem várias tecnologias de análise genética que podem ser aplicadas para o diagnóstico de doenças. Cada tecnologia é capaz de identificar diferentes tipos de alterações genéticas e, por isso, tem uma aplicação específica.

 

Sequenciamento de Nova Geração (NGS)

Essa tecnologia permite analisar bilhões de regiões do DNA simultaneamente. Por isso, o NGS é utilizado no Sequenciamento Completo do Exoma, em que todos os mais de 20.000 genes do nosso genoma são sequenciados, e nos painéis, que analisam conjuntos específicos de genes relacionados a algum tipo de doença.

O Exoma é um exame bastante completo, indicado inclusive para casos de paciente com sinais e sintomas de origem desconhecida. Já os painéis funcionam muito bem quando existe uma suspeita médica de algum tipo de doença específica: por exemplo, se há uma suspeita de Distúrbios do Neurodesenvolvimento, o painel do Programa Movimente pode ser ideal.

Por ser muito versátil, o NGS também pode ser utilizado em exames customizados. Caso haja a necessidade de analisar algum gene específico que não está incluso em nenhum dos painéis, é possível solicitar o sequenciamento customizado dessa região.

Com o NGS conseguimos avaliar diferentes tipos de alterações genéticas, como SNPs, inserções e deleções de poucas bases até grandes trechos, como CNVs, além de permitir análise de DNA mitocondrial.

Ilustração do fluxo NGS, desde o preparo da amostra à emissão do laudo.

 

SNP-Array (Hibridização Genômica em Microarray)

A tecnologia empregada no SNP-Array permite analisar até milhões de variantes genéticas específicas, conhecidas por causar doenças genéticas e alterar a metabolização de fármacos. Com um SNP-Array de alta densidade também é possível identificar grandes perdas e ganhos cromossômicos, como os causados por CNVs, ou até aqueles envolvendo cromossomos inteiros.

O SNP-Array pode ser indicado para o diagnóstico de condições causadas por CNVs, como Malformações Congênitas, Deficiência Intelectual (DI), Atraso de Desenvolvimento Neuropsicomotor, Transtorno do Espectro Autista (TEA), Dificuldades de aprendizado e Restrição de Crescimento, ou causadas por aneuploidias, como a Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) e a Síndrome de Turner (monossomia do cromossomo X em pessoas do sexo feminino).

O exame também é recomendado para a investigação de quadros clínicos de causa desconhecida.

Ilustração do fluxo de Array, desde o preparo da amostra à emissão do laudo

 

MLPA

O MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) é uma técnica desenvolvida para a identificação de CNVs e análise de metilação em regiões específicas do genoma. Por isso, essa técnica é indicada sempre que há suspeita de alguma doença genética causada por esses tipos de alteração.

Exames de MLPA podem ser indicados para diagnóstico de diversas condições, desde doenças raras como a Síndrome do X-Frágil, até cânceres hereditários.

Doenças causadas por alterações nos padrões de metilação do DNA, como as Síndromes de Angelman e Prader-Willi, também podem ser diagnosticadas por MLPA.

O que é metilação?

A metilação é uma alteração química que ocorre nas bases que compõem o DNA.

Os padrões de metilação são muito importantes para a expressão gênica e o funcionamento do nosso organismo, pois eles determinam quais genes devem ser expressos e quais devem ser silenciados.

 

Ilustração do fluxo do MLPA, desde o preparo da amostra à emissão do laudo

 

Sequenciamento Sanger

O sequenciamento Sanger é uma das tecnologias mais antigas de sequenciamento e têm uma grande relevância até hoje. Essa tecnologia é capaz de sequenciar fragmentos maiores, permitindo a análise de regiões complexas.

Por isso, essa tecnologia é a mais indicada para o diagnóstico de doenças causadas por mutações em genes complexos, como a Hiperplasia Adrenal Congênita, causada por alterações no gene CYP21A2.

Esse tipo de exame também é indicado para a confirmação de diagnóstico, onde somente uma região do genoma precisa ser avaliada, como ocorre na investigação de variantes patogênicas em pais e mães de crianças diagnosticadas com alguma doença genética. 

Ilustração do fluxo de sequenciamento Sanger, desde o preparo da amostra à emissão do laudo

 

Diagnóstico genético na Mendelics

A Mendelics é pioneira em diagnóstico genético por NGS na América Latina. Já realizamos mais de 100.000 análises genéticas, contribuindo com o diagnóstico de milhares de brasileiros e latino americanos. 

Oferecemos o Exoma mais completo do mercado, com análise de CNVs e DNA mitocondrial (quando necessário) já inclusos no mesmo exame. Também temos um extenso portfólio de painéis de NGS, exames por SNP-Array, MLPA (convencional e metilação) e Sequenciamento Sanger que atendem diversas especialidades médicas.

Somos o único laboratório de análises genéticas da América Latina a obter as três principais acreditações da área: 

  • Acreditação do CAP: reconhecida como a mais importante para laboratórios clínicos. O CAP (College of American Pathologists), é a principal organização de patologistas certificados em todo o mundo, garantindo aos pacientes serviços de alta qualidade. A Mendelics está acreditada desde 2017 sob o número 8671464.
  • Norma do ISO 15189:2015: certifica a competência do Sistema de Gestão da Qualidade da empresa e determina requisitos gerais para que o laboratório tenha competências reconhecidas para realizar suas atividades demonstrando o compromisso com a qualidade e com a competência técnica. A Mendelics é acreditada pela Coordenação Geral de Acreditação do Inmetro (Cgcre) desde 2018 sob o número CLC 0007.
  • Acreditação PALC: programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial (SBPC/ML), que possui foco nas boas práticas laboratoriais, proporcionando um gerenciamento efetivo destes processos, aumento da segurança, e fornecimento de resultados mais confiáveis. A Mendelics está acreditada pelo PALC desde 2020 sob o número 32290508.

 

Quer saber mais sobre as técnicas laboratoriais empregadas na Mendelics?

Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

Sequenciamento Sanger: vantagens para a medicina contemporânea

Sequenciamento Sanger: vantagens para a medicina contemporânea

Entenda mais sobre a técnica de sequenciamento Sanger, que possibilitou o sequenciamento do primeiro genoma humano e como ela ainda é importante 20 anos depois.

 

História do Sequenciamento Sanger

A tecnologia de sequenciamento Sanger surgiu na década de 70 e foi o primeiro grande passo para o sequenciamento massivo de DNA, sendo conhecida hoje como sequenciamento de primeira geração. Essa foi a tecnologia que permitiu o lançamento do Projeto Genoma Humano em 1991, que prometia sequenciar o primeiro genoma humano nos 15 anos seguintes.

Em 2001, o Projeto Genoma Humano publicava o rascunho do primeiro genoma humano, 4 anos antes do previsto, graças ao Sanger e ao desenvolvimento de técnicas de sequenciamento massivo em paralelo, também conhecido como Sequenciamento de Nova Geração (NGS), que teve início na década de 1990.

 

Sequenciamento Sanger x Sequenciamento de Nova Geração

A tecnologia NGS é hoje a principal ferramenta utilizada para sequenciamento na área diagnóstica. Com ela é possível sequenciar várias regiões do DNA, e várias amostras, ao mesmo tempo, reduzindo muito o custo da análise por amostra. No entanto, esse tipo de ensaio tem suas limitações, que podem, em muitos casos, ser sanadas pela tecnologia Sanger.

Na imagem abaixo é possível ver que, com NGS, o DNA é quebrado em pequenos fragmentos, que são sequenciados e depois realinhados através de ferramentas de bioinformática, como um grande quebra-cabeças. Isso dificulta analisar regiões homólogas (semelhantes) e repetitivas do DNA por NGS, pois não sabemos onde encaixar esses fragmentos.

Ilustração comparando a análise de regiões homólogas (semelhantes) por sequenciamento de nova geração (NGS) e por sequenciamento Sanger

Figura 1. Comparação entre análises de regiões homólogas por Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e por Sequenciamento Sanger.

Esse problema pode ser resolvido sequenciando fragmentos mais longos, que compreendam as regiões flanqueadoras (regiões que cercam esses trechos). Com peças maiores, é mais fácil resolver o quebra-cabeça.

Enquanto o NGS analisa fragmentos de até 300 pares de bases (pb), o sequenciamento Sanger permite analisar fragmentos que chegam a cerca de 800pb, sendo mais indicado para a análise de regiões complexas.

O sequenciamento tipo Sanger utiliza alguns nucleotídeos modificados com fluoróforos (moléculas que emitem luminescência), e resulta em cópias com diferentes tamanhos da sequência do DNA de interesse, mas que se iniciam na mesma posição, como mostrado na figura abaixo.

Os fragmentos são separados por tamanho e as bases finais de cada cópia são identificadas pela fluorescência.

Ilustração de como é feito o sequenciamento sanger, onde os nucleotídeos alterados com fluoróforos identificam a inserção de cada base que compõe a sequência

Figura 2. Sequenciamento Sanger. Os fragmentos sequenciados são identificados por tamanho e pela fluorescência emitida pela última case adicionada. Dessa forma é possível determinar a sequência de nucleotídeos da região de interesse.

 

Dessa forma, o sequenciamento Sanger permite identificar variantes genéticas em sequências mais longas de DNA, sem a necessidade de uma etapa computacional de reconstrução dos trechos sequenciados.

 

Sanger no diagnóstico de doenças causadas por regiões complexas

Um bom exemplo do uso do sequenciamento Sanger na medicina atual é no diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH) resultante da deficiência da enzima 21-hidroxilase.

Essa doença leva à produção excessiva de hormônios andrógenos (masculinos), podendo causar o desenvolvimento de genitália ambígua em pessoas do sexo feminino, além de puberdade precoce em ambos os sexos.

Cerca de 75% dos casos também apresenta deficiência do hormônio aldosterona, que leva à dificuldade de reter água e sais, causando desidratação, baixo volume de sangue circulante (hipovolemia) e pressão baixa (hipotensão).

A CAH com deficiência de 21-hidrogenase é causada por alterações no gene CYP21A2, que possui um pseudogene homólogo, o CYP21A1P. Esse pseudogene é uma região do DNA muito semelhante ao gene CYP21A2, porém não é funcional, ou seja, a partir dele não é possível produzir a enzima 21-hidroxilase.

Durante a formação dos gametas ocorrem alguns eventos de recombinação do DNA, nos quais os pares de cromossomos se recombinam resultando em sequências híbridas daquelas que herdamos dos nossos pais. Durante esse processo, regiões homólogas (CYP21A2 e CYP21A1P, por exemplo) podem ser indevidamente pareadas e, consequentemente, trocadas durante a recombinação.

Como mostrado na figura abaixo, tanto a troca de regiões entre o gene CYP21A2 e o pseudogene CYP21A1P, quanto a união deles (resultado de uma deleção) podem comprometer a produção da 21-hidrogenase. Cerca de 95% das alterações genéticas que levam à CAH são resultantes de recombinações entre as regiões homólogas.

Ilustração dos eventos de recombinação e deleção na região do gene CYP21A2 e do pseudogene CYP21A1P que resultam em Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH) com deficiência da enzima 21-hidroxilase.

Figura 3. Ilustração dos eventos de recombinação e deleção na região do gene CYP21A2 e do pseudogene CYP21A1P que resultam em Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH) com deficiência da enzima 21-hidroxilase.

O sequenciamento de Sanger é capaz de identificar essas recombinações e atingir uma taxa diagnóstica mais alta que os painéis de NGS, que não conseguem sequenciar toda a região de interesse em uma única sequência. Por isso, Sanger é a metodologia mais indicada para o diagnóstico de CAH com deficiência de 21-hidrogenase.

Na Mendelics o diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita resultante da deficiência da enzima 21-hidroxilase é feito por Sanger e MLPA, para a identificação das variantes resultantes de recombinações e das deleções, respectivamente, atingindo uma alta taxa diagnóstica para a doença.

Conheça o exame

 

Consulte sempre seu médico e, se precisar de um exame diagnóstico, entre em contato com a nossa equipe.


Referências

Khan Academy – Sequenciamento de DNA

National Human Genome Research Institute (NHGRI) – DNA Sequencing Costs: Data

National Organization for Rare Disorders – Congenital Adrenal Hyperplasia

Nimkarn S, et al. 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia. 2002. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.

Pignatelli D., et al. The complexities in genotyping of congenital adrenal hyperplasia: 21-Hydroxylase deficiency. 2019. Frontiers in Endocrinology, vol. 10.

Forrest Gump: um retrato singular da Deficiência Intelectual

Forrest Gump: um retrato singular da Deficiência Intelectual

Mendelics Indica: Forrest Gump

O filme de 1994 conta a história de Forrest Gump, um simpático e modesto cidadão do Alabama que possui deficiência intelectual (DI). O que torna a narrativa tão interessante é que toda a trajetória do personagem é contada por ele mesmo e, por isso, vem com a mesma leveza do personagem, resultando em uma comédia contagiante.

Durante o filme vemos todos os principais marcos da vida de Forrest, que foi particularmente impressionante, principalmente considerando que ele possui DI, condição muitas vezes vista como um impedimento para o sucesso profissional e pessoal.

Forrest mostra que com paciência e dedicação tudo é possível. Ao decorrer da narrativa, Forrest passa por todo tipo de experiência, desde servir o exército americano na Guerra do Vietnã, conhecer o presidente, ser campeão de tênis de mesa, conhecer o presidente (de novo!), atravessar o país correndo, fundar uma das maiores empresas de pesca de camarão e até servir como inspiração para a criação do smiley face.

Além de suas conquistas profissionais, o filme também mostra os marcos da sua vida pessoal. Desde seu relacionamento com a mãe, responsável pela visão leve que ele tem do mundo, às amizades que fez ao longo da vida e até o romance com sua amiga de infância, Jenny.

A forma como a história de Forrest Gump é contada deixa ele em foco e não a sua deficiência, uma ótima forma de mostrar a DI de forma leve, divertida e livre de capacitismo (Preconceito contra pessoas com deficiências). Quem assiste se deleita com a sua vida cheia de grandes acontecimentos e com sua perspectiva única e cativante sobre os eventos que ocorreram nas décadas de 60 e 70.

O filme foi indicado para 13 categorias dos Oscars e ganhou seis delas, incluindo Melhor Filme e Melhor Ator para Tom Hanks no papel de Forrest Gump. 

 

O que é Deficiência Intelectual?

A deficiência Intelectual é caracterizada por um atraso no desenvolvimento intelectual e comprometimento cognitivo que se tornam aparentes antes dos 18 anos, enquanto o cérebro ainda está se desenvolvendo. Pessoas com DI têm dificuldade para aprender e realizar tarefas do dia a dia e interagir com o meio em que vivem. Ou seja, existe um comprometimento cognitivo que prejudica suas habilidades adaptativas como resolver problemas inesperados do cotidiano, conversar com desconhecidos, nutrir relacionamentos, pagar contas, efetuar tarefas de casa, etc.

A deficiência intelectual não é uma doença, sendo definida como um distúrbio do neurodesenvolvimento. 

Pode ser causada por alterações genéticas e fazer ou não parte de uma síndrome (DI sindrômica ou DI não-sindrômica, respectivamente), pode ocorrer devido a fatores ambientais durante a gravidez ou após o nascimento como: desnutrição materna, uso de medicamentos, drogas e/ou álcool, infecções virais, prematuridade, hipóxia, entre outros.

Dentre as condições genéticas associadas à deficiência intelectual, trouxemos as principais e mais conhecidas pela população:

 

Síndrome de Down

É causada por uma alteração genética onde o indivíduo possui três cópias do cromossomo 21 (trissomia), ao invés de duas.

O nível de deficiência intelectual causada pela síndrome é variado, e pode vir acompanhada de distúrbios do comportamento como hiperatividade e depressão.

No Brasil, 1 a cada 700 pessoas possuem Síndrome de Down.

 

Síndrome do X-Frágil

É causada por uma alteração no gene FMR1 que se encontra no cromossomo X. O X é um cromossomo sexual, sendo que mulheres possuem duas cópias e homens somente uma. Ambos os sexos são afetados, mas os homens apresentam sintomas mais acentuados.

A deficiência intelectual causada pela síndrome costuma ser moderada em homens e leve em mulheres, e pode estar acompanhada de dificuldade de socialização e hiperatividade.

A síndrome afeta 1 a cada 4 mil homens e 1 a cada 7 mil mulheres no mundo.

 

Síndrome de Prader-Willi

É causada por alterações genéticas no cromossomo 15 que podem afetar diversos genes e leva à hipotonia muscular, baixo peso e pequena estatura.

A deficiência intelectual causada pela síndrome varia de leve a moderada e pode vir acompanhada de atrasos no desenvolvimento motor e distúrbios alimentares.

A síndrome afeta pelo menos 1 a cada 15.000 pessoas no Brasil e no mundo.

 

Síndrome de Angelman

É causada por alterações genéticas no gene UBE3A, localizado no cromossomo 15, e leva a uma grande variedade de sintomas, sendo os mais comuns o atraso grave no desenvolvimento intelectual e motor, dificuldade ou ausência de fala e risos involuntários.

A deficiência intelectual causada pela síndrome costuma ser grave.

Estima-se que a síndrome afete pelo menos 1 a cada 12.000 pessoas no mundo.

 

Síndrome Williams

É causada por alterações genéticas que afetam diversos genes no cromossomo 7, e leva ao atraso no crescimento e baixa estatura, além de problemas cardíacos e níveis alterados de cálcio em alguns casos.

A deficiência intelectual causada pela síndrome varia de leve a moderada.

A síndrome afeta pelo menos 1 a cada 10.000 pessoas no mundo.

 

Diagnóstico molecular da Deficiência Intelectual

Todas as síndromes descritas, dentre outras, são detectáveis por exames genéticos oferecidos pela Mendelics. Confira a lista completa no nosso site.

Existe uma grande variedade de tipos de deficiência intelectual, com diferentes causas, o que dificulta o diagnóstico. Ao todo a DI afeta cerca de 1 a 3% da população mundial mas, infelizmente, cerca de 50% dos casos permanecem sem diagnóstico. Por isso, várias alternativas para o diagnóstico já estão sendo aplicadas.

O Sequenciamento Completo do Exoma (SCE) elevou a taxa de diagnósticos de 15% para até 68% dos casos (em comparação com as técnicas de cariótipo e microarray). A técnica avalia o exoma, que comporta todas as porções do DNA responsáveis pela produção de proteínas, ou seja, as partes do DNA que estão fortemente relacionadas com a maior parte das doenças genéticas.

A Mendelics é pioneira e líder em Exoma na América Latina e oferece o produto mais completo do mercado. O Exoma Mendelics inclui também a avaliação de CNVs (Variação do Número de Cópias) e DNA mitocondrial, sempre que necessário, sem custos adicionais, rendendo uma taxa de diagnóstico mais alta.

Entenda mais sobre a contribuição do Exoma para o Diagnóstico da deficiência intelectual.

Conheça o Exoma Mendelics


Referências

Instituto Jô Clemente

Federação Brasileira das Associações de Síndrome de Down

National Organization for Rare Disorders – Fragile X Syndrome

National Organization for Rare Disorders – Prader Willi Syndrome

Sociedade Brasileira de Pediatria – Síndrome de Prader Willi

National Organization for Rare Disorders – Angelman Syndrome

National Organization for Rare Disorders – Williams Syndrome

Associação Brasileira da Síndrome de Williams

Ilyas M., Mir A., Efthymiou S. et al. The genetics of intellectual disability: advancing technology and gene editing. F1000Res. 2020 Jan 16;9:F1000 Faculty Rev-22.

Milani D., Ronzoni L., Esposito S. Genetic Advances in Intellectual Disability. J Pediatr Genet. 2015 Sep;4(3):125-7.

Li Y., Anderson L.A., Ginns E.I. et al. Cost Effectiveness of Karyotyping, Chromosomal Microarray Analysis, and Targeted Next-Generation Sequencing of Patients with Unexplained Global Developmental Delay or Intellectual Disability. Mol Diagn Ther. 2018; 22:129–138.

Santos-Cortez R.L.P., Khan V., Khan F.S. et al. Novel candidate genes and variants underlying autosomal recessive neurodevelopmental disorders with intellectual disability. Hum Genet. 2018 Sep;137(9):735-752.

Gilissen C., Hehir-Kwa J., Thung D. et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 2014; 511:344–347.