Triagem neonatal genética

Triagem neonatal genética

Triagem neonatal  

Qual a importância da triagem neonatal?

A triagem neonatal é uma ação preventiva para identificar doenças tratáveis e com manifestação ainda na infância. Quando identificadas precocemente e tratadas, essas doenças podem não interferir no desenvolvimento do recém-nascido ou ter seu impacto reduzido com uma melhora significativa na qualidade de vida da criança. 

Os tratamentos das doenças são muito variáveis e incluem desde dieta restritiva, evitar situações de risco e mudanças no estilo de vida até tratamentos mais complexos que envolvem acompanhamento multidisciplinar (médicos geneticistas e médicos de outras especialidades, psicoterapeutas, fonoaudiólogos, nutricionistas e psicologistas) e uso de medicações específicas

Todos os recém-nascidos no Brasil tem o direito de realizar gratuitamente, pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o Teste do Pezinho básico que rastreia seis doenças tratáveis. Existem também versões expandidas ou ampliadas do teste (Tabela 1 – final do texto).

A grande maioria das doenças incluídas na triagem neonatal tem origem genética, exceto as  doenças infecciosas e algumas formas de hipotireoidismo congênito. 

Centenas de doenças genéticas com tratamento disponíveis não são incluídas em testes de triagem neonatal atualmente devido a limitações das técnicas usadas nos testes do Pezinho. Somente testes que analisam diretamente o DNA poderiam identificá-las. 

Por isso, nos últimos anos, o uso de testes genéticos na triagem neonatal tem aumentado, uma abordagem inovadora que permite expandir o número doenças triadas em recém-nascidos.

Nesse artigo, discutiremos os principais testes neonatais e suas diferenças, as inovações trazidas pela triagem genética e apresentaremos o Bochechinha, um teste genético que identifica mais de 310 doenças em recém-nascidos. 

 

Principais testes neonatais convencionais

Teste do Pezinho

O Teste do Pezinho básico investiga seis doenças: fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme, fibrose cística, hiperplasia adrenal congênita e deficiência de biotinidase). 

O Teste do Pezinho básico é obrigatório para todos os recém-nascidos, deve ser realizado entre o 3º e 5º dia de vida e é gratuito na rede pública de saúde. 

 Um resultado positivo no Teste do Pezinho para uma determinada doença não significa que a criança com certeza irá desenvolvê-la. Diante de um resultado positivo, o médico que acompanha o recém-nascido solicitará exames complementares para confirmar ou excluir a doença.

 

Teste do Pezinho ampliado

Existem várias outras versões do teste do Pezinho oferecidos por laboratórios e hospitais da rede privada, que são chamados de “ampliados” ou “expandidos” e diferem entre si quanto às técnicas utilizadas e entre o número e o grupo de doenças analisadas. 

Assim como o Teste do Pezinho básico, as versões expandidas ou ampliadas do teste rastreiam doenças graves que afetam crianças e que tem tratamento disponível. As versões expandidas podem analisar até 60 doenças incluindo erros inatos do metabolismo. Esse teste é realizado por meio de uma técnica chamada de espectrometria de massas em tandem (MS/MS). 

Resultados alterados precisam também ser confirmados por exames complementares, como, por exemplo, exames genéticos

As versões ampliadas também podem incluir testes de sorologia para detecção de doenças infecciosas, como toxoplasmose congênita, Citomegalovírus,  Sífilis congênita, Doença de Chagas e HIV.  

 

Teste SCID e AGAMA

O Teste do Pezinho não investiga as Imunodeficiências Congênitas (SCID) e Agamaglobulinemia (AGAMA), conhecidas popularmente como imunodeficiências congênitas, um grupo muito importante de doenças neonatais. 

As imunodeficiências causam infecções graves, que se não tratadas, levam a morte no primeiro ano de vida. Por isso, é fundamental que a doença seja identificada o mais cedo possível. As imunodeficiências congênitas são triadas em recém-nascidos em um teste oferecido pela rede privada, geralmente chamado de “SCID e AGAMA”.  

Assim como nos testes do Pezinho, resultados alterados precisam também ser confirmados por exames complementares, como, por exemplo, exames genéticos

 

Triagem neonatal genética 

O que é uma triagem neonatal genética?

Os testes genéticos analisam o DNA, onde toda a informação genética é armazenada e transmitida para nossos descendentes. 

Os genes são a parte do DNA que contém a informação para a produção de proteínas. As proteínas são responsáveis pelas características e funcionalidades do nosso corpo. Logo, uma alteração em um gene pode prejudicar a correta produção ou o funcionamento de uma proteína e isso pode causar uma doença genética. 

A triagem genética e uma abordagem que analisa diretamente o DNA em busca de alterações genéticas que elevem o risco do recém-nascido de desenvolver doença(s) tratáveis no futuro.

A triagem genética expandiu o número de doenças que podem ser triadas na fase neonatal. 

Centenas de doenças genéticas consideradas “tratáveis” que não podem ser triadas pelo teste do Pezinho devido à limitações das técnicas usadas nesse tipo de teste, são identificadas por meio de análises genéticas. Esse é o caso, por exemplo, da epilepsia responsiva à piridoxina (epilepsia piridoxina-dependente), atrofia muscular espinhal (AME), distrofia muscular de Duchenne, Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, intolerância hereditária a frutose, entre outras doenças. 

O resultado do exame genético também é importante para o planejamento familiar já que os pais do paciente e outros familiares podem ser portadores da mesma alteração genética que causou a doença, havendo assim risco de repetição da doença na família. É importante conversar um médico.

 

Sequenciamento de Nova Geração na triagem neonatal

O Sequenciamento de Nova Geração (NGS) é a técnica mais eficaz no diagnóstico de doenças genéticas e a que oferece o melhor custo-benefício (1).  Em um artigo publicado anteriormente, detalhamos a técnica de NGS, que foi a responsável pelos grandes avanços da Genética na Medicina nos últimos anos. 

O NGS pode sequenciar desde o genoma inteiro de um indivíduo, todos os 20.000 genes (chamado de sequenciamento do exoma completo) e, até mesmo, apenas um gene. Para a triagem neonatal, os painéis de NGS têm sido a melhor abordagem. Um Painel é um exame genético que, utilizando o NGS, avalia simultaneamente variações em dois ou mais genes.  

Os Painéis se tornaram populares dentro da rotina do diagnóstico genético, pois permitem que grupos de genes associados a uma ou mais doenças sejam analisados em conjunto.

Os Painéis de NGS para a triagem neonatal incluem genes reconhecidamente associados à doenças tratáveis de manifestação precoce.

Vários estudos científicos de 2012 a 2019 demonstraram a eficiência da aplicação do NGS na triagem de doenças neonatais (2-7). Os resultados dos estudos confirmaram os resultados de exames de triagem neonatal que utilizam outras técnicas, como os bioquímicos e de espectrometria de massas, e conseguiram esclarecer casos de “falsos positivos” e inconclusivos dos testes convencionais. 

 

Teste da Bochechinha

A Mendelics desenvolveu o primeiro teste de triagem neonatal genético no Brasil: o Teste da Bochechinha. O teste identifica se o recém-nascido tem risco de desenvolver mais de 310 doenças tratáveis de manifestação precoce, antes mesmo de qualquer sinal clínico. O teste analisa através da técnica de NGS 318 genes (Tabela 1 – final do texto). 

O Bochechinha identifica centenas de doenças que só podem ser investigadas por testes que analisam o DNA do recém-nascido, por isso, é o mais completo teste de triagem feito no Brasil. 

Outra grande vantagem é que o teste consegue identificar recém-nascidos com alto risco de desenvolver uma doença antes mesmo de qualquer sintoma. Assim é possível realizar precocemente procedimentos médicos de controle e tratamento. Quanto mais cedo o diagnóstico, mais eficiente é o tratamento. 

As doenças e genes do teste foram escolhidos pela equipe médica da Mendelics com base em extensa revisão da literatura médica, de bancos de dados genéticos e de doenças genéticas e de casos clínicos do laboratório. 

Como é feita a análise dos resultados do Teste da Bochechinha?

Quando se realiza um sequenciamento de DNA por NGS, milhares de alterações genéticas são encontradas, porém, nem todas elas causam doenças. Por isso, é muito importante que a análise dos resultados alterados seja feita por médicos geneticistas experientes e com apoio de tecnologias inovadoras (Entenda sobre como os testes genéticos são realizados nesse artigo). 

Após a etapa de sequenciamento, os médicos geneticistas da Mendelics analisam os resultados alterados para buscar se há alterações no DNA do recém-nascido que aumentam o risco de desenvolver uma doença.

Os nossos médicos contam também com a ajuda do Abracadabra®, uma plataforma de análise genética, que usa inteligência artificial para tornar as análises genéticas mais precisas e eficientes. 

Após a etapa de análise, os médicos geneticistas elaboram os laudos dos testes, que são disponibilizados através do sistema online do laboratório. 

 

Quando o teste pode ser realizado?

O Teste da Bochechinha pode ser feito assim que o recém-nascido nasce ou em qualquer outro momento da vida da criança. Porém, por ser um teste de triagem neonatal, é recomendado que seja feito logo após o nascimento ou nos primeiros meses de vida. 

 

Quais são as doenças analisadas?

O Teste da Bochechinha identifica as doenças dos testes do Pezinho básico e ampliado/expandido e as imunodeficiências congênitas, e centenas de outras doenças que não são investigadas nos testes de triagem neonatal convencional. 

Entre os grupos de doenças analisadas estão incluídas: 

  • Doenças Endócrinas
  • Deficiências do Metabolismo de Vitaminas e Minerais
  • Doenças Hematológicas
  • Doenças Hepáticas e Gastrointestinais
  • Doenças Imunológicas
  • Doenças Neurológicas
  • Doenças Pulmonares
  • Doenças Renais
  • Erros Inatos do Metabolismo
  • Neoplasias
  • Surdez

A lista completa de doenças pode ser acessada aqui

 

O Teste da Bochechinha precisa de pedido médico?

Não é necessário pedido médico, pois trata-se de uma triagem. Porém, recomendamos que o resultado seja acompanhado por um pediatra ou um médico de outra especialidade que, diante do resultado de alto risco clínico, decidirá qual o melhor procedimento a ser seguido. 

 

Como é realizada a coleta ?

A coleta do Bochechinha também é diferente dos outros testes de triagem neonatal. Ao invés do furo no calcanhar do recém-nascido que caracteriza a coleta do Teste do Pezinho, a coleta do nosso teste é feita com um auxílio de um cotonete (swab) que é passado na parte interna da bochecha do recém-nascido. 

A coleta é rápida e indolor e pode ser feita por um profissional da saúde ou pelos próprios pais assim que o bebê nasce.

 

O Teste da Bochechinha substitui o Teste do Pezinho básico?

O Teste da Bochechinha não substitui, mas complementa o teste do Pezinho básico. 

O Teste da Bochechinha é uma triagem neonatal de doenças genéticas, portanto, doenças infecciosas e algumas formas de hipotireoidismo congênito, não são identificadas. O Teste do Pezinho básico é um dos exames obrigatórios que todos os recém-nascidos devem realizar logo após o nascimento. Recomendamos que ambos os testes sejam realizados. 

Quer saber mais sobre a Mendelics? Conheça a história do laboratório que revolucionou a forma como fazemos diagnóstico genético no Brasil nesse artigo.

Confira as principais diferenças entre os testes do Pezinho básico e ampliado/expandido e o Teste da Bochechinha:

Tabela 1: principais diferenças entre os testes do Pezinho básico, ampliado/expandido e o Teste da Bochechinha.

 


Referências

1. Koboldt DC et al. The next-generation sequencing revolution and its impact on genomics. Cell. 2013;155: 27–38

2. Bhattacharjee, Arindam et al. 2015. “Development of DNA Confirmatory and High-Risk Diagnostic Testing for Newborns Using Targeted next-Generation DNA Sequencing.” Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics 17 (5): 337–47.

3. Bodian, Dale Let al. 2016. “Utility of Whole-Genome Sequencing for Detection of Newborn Screening Disorders in a Population Cohort of 1,696 Neonates.” Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics 18 (3): 221–30.

4. Navarrete, Rosa et al. 2019. “Value of Genetic Analysis for Confirming Inborn Errors of Metabolism Detected through the Spanish Neonatal Screening Program.” European Journal of Human Genetics: EJHG 27 (4): 556–62.

5. Yang, Yuqi et al. 2019.  “Application of Next-Generation Sequencing Following Tandem Mass Spectrometry to Expand Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism: A Multicenter Study.” Frontiers in Genetics 10 (February): 86.

6. Qian J et al.Applying targeted next generation sequencing to dried blood spot specimens from suspicious cases identified by tandem mass spectrometry-based newborn screening. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017; 30:979-988. 

7. Lee et al.Implementation of a Targeted Next-Generation Sequencing Panel for Constitutional Newborn Screening in High-Risk Neonates. Yonsei Med J.60:1061-1066, 2019.

Mendelics é sinônimo de inovação

Mendelics é sinônimo de inovação

A inovação está no nosso DNA

 

Tendo assumido o pioneirismo do diagnóstico genético no Brasil, a Mendelics desenvolveu soluções inovadoras para cada uma das etapas do complexo fluxo de exames de Sequenciamento de Nova Geração (Next Generation Sequencing, NGS). 

 

Qualidade 

  • A Mendelics é acreditado pelo College of American Pathologists (CAP #8671464), o mais importante programa internacional de acreditação de laboratórios clínicos.  A Mendelics está acreditada desde 2017 junto ao CAP sob o número 8671464. 

 

  • O Sistema de Gestão de Qualidade da Mendelics também atende a Norma ABNT NBR NM ISO 15189:2015 do INMETRO, que especifica os requisitos para a qualidade e competência em laboratórios clínicos no Brasil.  A Mendelics está acreditada desde 2018 sob o número CLC 0007.

 

Logística 

  • Nossos exames podem ser coletados em sangue (tubo EDTA) ou mucosa bucal com o auxílio de um swab estéril.  Fomos o primeiro laboratório no país a realizar exames genéticos de NGS em amostra de swab bucal. A coleta com esse dispositivo é indolor, rápida e não invasiva e pode ser realizada pelo próprio paciente ou coletada no consultório médico. 

 

  • Também inovamos com estabelecimento de um sistema de logística reversa que atende toda a América Latina.  Os kits de coleta contendo o tubo coletor são enviados gratuitamente para os nossos clientes e as amostras são enviadas de volta para o laboratório por Sedex Reverso.

* Mais informações sobre como solicitar exames, clique aqui.

 

Laboratório

  • Com a maior capacidade de sequenciamento por NGS da América Latina, o laboratório conta com o sequenciador NovaSeq 6000 System (IlluminaⓇ) e processa mensalmente milhares de amostras de toda a América Latina. 

 

Análise dos Resultados e laudos

  • Nosso time de bioinformatas desenvolveu pipeline de análise que seguem as recomendações de melhores práticas do GATK (Broad Institute). Esse pipelines são constantemente submetidos a verificação de qualidade pelo CAP, garantindo assim máxima confiabilidade dos resultados.

 

  • Fomos o primeiro laboratório no Brasil a incluir análise de CNV (Variações no número de cópias, Copy Number Variation) em exames de NGS. Para isso, nossa equipe realizou extensa comparação laboratorial entre dados de MLPA (Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação) e NGS.

 

  • A Mendelics se destaca no mercado laboratorial por ter desenvolvido a plataforma Abracadabra®  que usa inteligência artificial para tornar as análises genéticas mais precisas e eficientes. O Abracadabra® é reconhecido internacionalmente como uma das melhores ferramentas de análises genéticas e é de uso exclusivo da Mendelics.

 

  • Todos  nossos os exames são laudados exclusivamente por médicos geneticistas, com larga experiência e reputação na área de análise genômica. 

 

Bancos de dados genéticos – ClinVar

Bancos de dados genéticos – ClinVar

O ClinVar é um dos maiores bancos de dados genéticos do mundo

Um dos mais importantes banco de dados genéticos é o ClinVar do National Center for Biotechnology Information (NCBI), que reúne informações sobre mais de 700.000 mutações (1).  

Pesquisadores acadêmicos, laboratórios clínicos e médicos de todo o mundo submetem mutações no ClinVar desde 2013 de forma colaborativa para que a comunidade científica possa expandir seu conhecimento sobre alterações no DNA que causam doenças genéticas. Nos últimos anos projetos de sequenciamento de larga escala também tem contribuído com milhares de dados para o banco. 

As mutações submetidas no ClinVar são acompanhadas das seguintes informações: 

  • Informações sobre o submissor;
  • Doença do portador da mutação ou sinais e sintomas caso a doença não seja conhecida;
  • Significado clínico da mutação: patogênica, provavelmente patogênica, de significado clínico incerto, provavelmente benigna e benigna
  • Artigos científicos que descrevem essa mutação caso ela já tenha sido reportada antes.

Qual a importância do ClinVar para análise de testes genéticos?

O ClinVar permite que a comunidade global interessada em doenças genéticas compartilhe e beneficie-se de informações sobre milhares de mutações identificadas em pacientes com diferentes quadros clínicos. Todas as informações são disponibilizadas publicamente. Assim, especialistas em análises de testes genéticos e médicos conseguem ter acesso a informações clínicas a respeito de pessoas portadoras da mesma alteração no DNA e do significado clínico dessas alterações. 

Os dados do ClinVar também podem ser baixados e incorporados em plataformas de análises genéticas, como o Abracadabra Ⓡ.

Todos os laboratórios clínicos depositam mutações nesse banco?

Contribuir para o ClinVar não é obrigatório e cada laboratório decide se participará como colaborador. Mas o compartilhamento público de mutações é essencial para expandirmos o conhecimento sobre doenças genéticas.

Muitos laboratórios não contribuem para o ClinVar porque submeter mutações no banco é um processo trabalhoso e não tem um retorno financeiro. Muitos laboratórios também preferem manter mutações com exclusividade em seus bancos de dados particulares.

A Mendelics é um dos maiores submissores do ClinVar

A missão da Mendelics é tornar o diagnóstico genético acessível a todos que necessitam. Acreditamos que cada mutação depositada no ClinVar pode beneficiar pacientes que dependem do diagnóstico genético em todo o mundo. 

Por esse motivo a Mendelics submete, com a permissão dos pacientes e de forma anonimizada, variantes no banco de dados ClinVar do NCBI. Desde 2015 já depositamos mais de 9.300 mutações, o que nos posiciona como um dos 20 maiores submissores mundiais desse banco, e o segundo maior submissor fora dos EUA (2)(3).

Clique e saiba mais sobre por que banco genéticos como o ClinVar são importantes para o entender doenças


Referências

  1. ClinVar em números
  2. Página da Mendelics no ClinVar
  3. Lista de Submissores do ClinVar