Câncer: Mutação somática x germinativa 

Câncer: Mutação somática x germinativa 

Quais são as origens das mutações associadas ao câncer?

Câncer é um grupo de mais de 100 doenças causadas por variantes patogênicas (mutações) em genes que atuam na divisão e crescimento celular.

As mutações fazem com que esses genes não executem suas funções corretamente, o que permite que as células escapem dos controles normais de crescimento e se dividam incontrolavelmente, formando o tumor.

Entenda mais sobre as causas do câncer e a importância dos exames genéticos.  

Essas mutações podem ser divididas em duas grandes categorias com base no tecido onde se originam. A origem da mutação é importante para a classificação do câncer e, principalmente, para a escolha de exames investigatórios e tratamentos.

 

Mutação na linhagem germinativa e mutação somática: qual é a diferença?

Mutação Somática

Mutações somáticas, ou adquiridas, são a causa mais comum de câncer e resultam de danos acumulados no DNA ao longo da vida, nas células somáticas, que são todas as células do nosso corpo com exceção das que dão origem aos óvulos e espermatozoides (Figura 1).

Esses danos podem ocorrer devido a vários fatores internos do organismo (exemplo: erros de divisão da própria célula) ou fatores externos, agentes carcinógenos (exemplos: tabagismo, exposição a produtos químicos, infecções, e radiação solar).  

Essas variantes somáticas surgem pontualmente em algumas células do corpo e não são passadas de pais para filhos (Figura 1)

Por exemplo, o câncer de mama pode se desenvolver devido a mutações que ocorrem durante a vida e se acumulam nas células da mama. Essas células alteradas, a princípio, só afetam a mama e não estarão presentes em outros órgãos do corpo (com exceção dos casos onde ocorre uma metástase – a disseminação das células cancerosas através da corrente sanguínea ou dos vasos linfáticos para outras áreas do corpo).

Os cânceres que ocorrem por variantes somáticas são chamados cânceres esporádicos. Cerca de 90% dos cânceres ocorrem devido a variantes somáticas. 

O acúmulo de variantes genéticas somáticas durante a vida é comum em todas as células e não necessariamente causam câncer, pois a maioria delas são mutações neutras ou estão em partes não codificantes do genoma.

 

Mutação da linhagem germinativa

As mutações da linhagem germinativa são muito menos comuns, representando cerca de 5% a 10% de todos os cânceres

Uma variante da linhagem germinativa está presente nas células germinativas (gametas: espermatozoide e óvulo) e é passada diretamente de um pai/mãe para um filho no momento da concepção. À medida que o embrião se desenvolve, a variante patogênica é copiada para todas as células do corpo, incluindo nas células germinativas do bebê. 

Os cânceres causados ​​por variantes patogênicas da linhagem germinativa são chamados de herdados ou hereditários. Mais de 50 diferentes síndromes de câncer hereditário já foram identificadas, como a síndrome de câncer de mama e ovário hereditários

origens do câncer hereditário e germinativo

Figura 1: Ilustração da origem das mutações associadas ao câncer somático (esquerda) e hereditário(direita).

 

É importante ressaltar que estar exposto aos fatores de risco ou ter herdado uma variante patogênica associada ao câncer hereditário aumenta o risco de desenvolver câncer (comparado a quem não está exposto aos fatores ou não possui variante patogênica), mas não significa que a pessoa definitivamente terá a doença ao longo da vida.

 

Exames genéticos para diagnóstico de câncer

Compreender as mutações associadas ao câncer pode ajudar os especialistas a determinar quais terapias podem ser mais eficazes. 

Exames genéticos são capazes de detectar quais mutações estão associadas ao tumor do paciente e sua origem, se herdada ou somática. Essas informações podem ser utilizadas na definição de um plano de tratamento personalizado para o paciente, e no alerta para sua família.

 

Câncer esporádico – exame genético para estudo de variantes somáticas

Os exames genéticos para câncer esporádico analisam uma amostra do tumor para identificar as mutações somáticas presentes nele. Esse exame é conhecido como perfil molecular de biomarcadores oncológicos ou perfil molecular do tumor e pode ser realizado através de uma biópsia do tumor ou biópsia líquida, realizada com amostra de sangue (Figura 2).

O resultado do exame é importante para compreender o prognóstico do paciente e para a escolha de terapias específicas direcionadas ao perfil genético do tumor.

Hoje os principais testes genéticos para tratamento de câncer esporádico são de painéis de NGS.

 

Câncer hereditário – exame genético para estudo de variantes germinativas

Os exames genéticos para câncer hereditário analisam uma amostra do paciente, não do tumor, para identificar as mutações germinativas presentes nele (Figura 2). 

No câncer hereditário a mutação que causa a doença está presente em todas as células do corpo do paciente, por isso, exames para detecção desse tipo de câncer são realizados com amostra de DNA do sangue, mucosa bucal, saliva ou qualquer outro tecido.

Os principais exames genéticos para câncer hereditário são realizados por Sequenciamento de Nova Geração (NGS), como o Painel de Câncer de Mama e Ovário Hereditários, e exames de MLPA. Eles servem para diagnóstico (confirmar se a causa do câncer é hereditária) e para definir procedimentos e tratamentos preventivos, além de servir de alerta para a família do paciente, que deve seguir com medidas preventivas, como aconselhamento genético e acompanhamento médico regular.  

exames genéticos para câncer somático e hereditário

Figura 2: Ilustração dos diferentes tipos de amostras utilizadas nos exames genéticos para diagnóstico de câncer somático (esquerdo) e hereditário (direito).

 

Dependendo do tipo de câncer, os exames genéticos para câncer somático (análise molecular do tumor) e hereditário (pesquisa por variantes patogênicas germinativas) podem ser mutuamente indicados ​​para ajudar a selecionar as opções de tratamento.

Saiba mais sobre testes genéticos e seu impacto no tratamento para câncer de mama hereditário.

 

Outubro Rosa na Mendelics

Outubro Rosa é uma campanha realizada anualmente no mês de outubro com o objetivo de promover a conscientização sobre a importância da prevenção, do diagnóstico precoce e do tratamento do câncer de mama. 

Sabemos que a predisposição genética é um dos fatores de risco mais bem estabelecidos para câncer de mama, com até 10% dos casos sendo causados por mutações herdadas. Por isso, queremos ressaltar a importância dos exames genéticos para famílias com múltiplos casos de câncer. 

Abrace Sua Genética!

O autocuidado vai além da mamografia. Nesse #OutubroRosa lembre-se de que os exames genéticos são aliados na prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer de mama. 

A Mendelics oferece vários exames genéticos para câncer hereditário. Converse com um médico de sua confiança e, se houver a necessidade de um exame de diagnóstico genético, entre em contato conosco!

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo.  

 

Conheça os exames genéticos para câncer de mama


Referências

  1. Anthony JF Griffiths, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM. Somatic versus germinal mutation. Nih.gov. Published 2017. Accessed September 28, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21894/
  2. NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Published 2021. Accessed September 28, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/somatic-mutation
  3. NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Published 2021. Accessed September 28, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/germline-variant
Glossário de genética III

Glossário de genética III

Entenda termos importantes sobre alterações genéticas

Na terceira edição do Glossário de Genética, descrevemos os principais termos utilizados quando falamos sobre alterações no nosso genoma.

Quer saber mais? Leia as edições I e II do nosso Glossário para conhecer os principais termos em genética, genômica e técnicas de sequenciamento.

 

Mutação

A palavra “mutação” é amplamente usada para comunicar qualquer diferença entre a sequência de bases no genoma individual que está sendo sequenciado e a sequência mantida em um genoma de referência. 

Contudo, também é comumente interpretada como sinônimo de uma alteração que ‘causa uma doença’, por isso, tem uma conotação historicamente negativa. 

Temos entre 4 a 5 milhões de mutações em nosso DNA. Porém, a maioria dessas alterações não estão associadas a doenças, e podem estar ligadas a outras características, como a cor do olho, por exemplo. 

Após a popularização dos estudos genômicos e o maior conhecimento do genoma humano, o uso da palavra “mutação”, passou a ser evitada e substituída pelo termo neutro “variante”.

 

Variante

Qualquer diferença entre a sequência do genoma individual que está sendo sequenciado e um genoma de referência. 

As variantes podem ser classificadas com base no seu impacto clínico ou o tipo de alteração que causam na sequência do DNA.

As classificações clínicas refletem a probabilidade da variante causar uma doença. São 5 categorias

  1. Patogênica,
  2. Provavelmente patogênica,
  3. Benigna,
  4. Provavelmente benigna,
  5. Significado incerto. 

Quanto ao tipo de alteração, temos as seguintes categorias:

 

Variantes de base única (Single Nucleotide Variant, SNV)

As variações de nucleotídeo ou base única (SNV) são alterações de um único par de bases. Envolvem a substituição de um par de base na sequência do DNA, o que pode ter diferentes consequências sobre a proteína codificada.

 

Indels

São inserções ou deleções de uma, ou mais bases na sequência do DNA. Esses tipos de alterações, quando ocorrem dentro de éxons, podem ter diferentes consequências sobre a proteína codificada, incluindo a adição ou exclusão de aminoácidos, ou mesmo a mudança da matriz de leitura do código genético e inclusão de um sinal de parada prematuro da formação da proteína, ou ainda o alongamento dela.

 

Variantes estruturais (Structural Variation, SV)

Variantes estruturais (SV) compreendem uma ampla classe de alterações genômicas, normalmente definidas como alterações de 50 pares de bases ou mais, incluindo deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações.

O tamanho da SV não necessariamente está ligado ao seu efeito no funcionamento do organismo. 

Grandes pedaços de cromossomos podem ser movidos de um ponto para o outro (translocações) ou invertidos (inversão), sem efeitos negativos aparentes. Por outro lado, deleções ou adições de múltiplas bases dentro de um gene podem resultar em uma proteína não funcional, com graves consequências para o funcionamento do organismo. 

 

Variação do Número de Cópias (Copy Number Variation, CNV)

As variantes de número de cópias (CNV) são um tipo de SV em que trechos do DNA variam em seu número de cópias (normalmente temos duas cópias, uma paterna e uma materna).

As CNVs podem incluir um ou vários genes, fazendo com que um indivíduo tenha quatro cópias de um gene, em vez das duas habituais, outra pessoa tenha três e outra pessoa cinco, por exemplo.

As CNVs podem resultar em níveis mais elevados ou mais baixos de proteínas sendo produzidas, podendo ou não causar doenças.

Já foi demonstrado que alguns genes e regiões do genoma possuem CNVs sem impacto funcional. Por outro lado, CNVs em genes atuantes no desenvolvimento neuropsicomotor, podem aumentar o risco para distúrbios do neurodesenvolvimento, por exemplo.

 

Alterações Cromossômicas

As alterações (ou anomalias) cromossômicas são variações no número ou na estrutura (forma ou tamanho) dos cromossomos.

O genoma humano é constituído de 46 cromossomos: 2 conjuntos de 22 cromossomos homólogos autossômicos e 2 cromossomos sexuais, X e Y. As alterações cromossômicas numéricas são aquelas que, de alguma forma, afetam esse número.

O número normal do conjunto total de cromossomos (44 autossomos + 2 cromossomos sexuais) é chamado de euploidia.

Se o conjunto total de cromossómos aumenta, chamamos de poliploidia (triploidia – 69 cromossomos, tetraploidia – 92 cromossomos). Se o número de algum cromossomo específico é alterado, chamamos de aneuploidias (ex.: trissomia do cromossomo 21, conhecido como Síndrome de Down).

As alterações cromossômicas estruturais são variações que alteram a estrutura do cromossomo e incluem: deleções, duplicações, inversões, translocações, cromossomo em anel e isocromossomos. 

Mesmo que a estrutura e organização dos cromossomos esteja alterada, se a quantidade de material genético estiver preservada, a alteração é chamada de balanceada ou equilibrada. Se houver partes cromossômicas adicionais ou a menos é chamada de desequilibrada, ou desbalanceada.

Além das classificações das variantes, outros termos também são muito frequentes:

 

Variante de novo

Variante de novo, também chamada de “mutação nova” é uma variante que surgiu em um indivíduo pela primeira vez e não é herdada de um dos pais.

Podem ser causadas por acaso, por falhas no processo de replicação do DNA durante a divisão celular e formação dos gametas, por falhas no reparo de erros no processamento do DNA ou devido a eventos mutagênicos, como exposição à radiação e produtos químicos específicos. Assim como as demais variantes, as variantes de novo podem ter consequências funcionais e causar doenças. 

 

Variabilidade genética/genômica

A variabilidade genética é todo o conjunto de diferenças entre as sequências de DNA (genoma) dos indivíduos.

O genoma humano possui três bilhões de pares de bases em sua sequência. Sendo que 99.5% dessa sequência é comum entre indivíduos, e os 0.5% restantes fazem com que nenhum ser humano seja igual ao outro.

A variabilidade genética é uma parte muito importante da vida. É esse conjunto de variações que permite que os organismos se adaptem a diferentes ambientes e situações adversas, sendo essencial para a sobrevivência das espécies. 

Determinadas variações genéticas podem ser a causa direta de doenças raras (como a Atrofia Muscular Espinhal, AME), podem resultar em uma maior ou menor predisposição para o desenvolvimento de doenças comuns (como diabetes, hipertensão, Alzheimer), mas também podem resultar em vantagens adaptativas, ou ainda podem não ter qualquer consequência na saúde. 

 


Quer entender mais sobre termos importantes na genética e genômica? Leia também a primeira e a segunda parte do nosso glossário.

O que significa mutação genética?

O que significa mutação genética?

Mutação ou variante genética?

A palavra “mutação” é amplamente usada para comunicar que houve uma alteração permanente na sequência do DNA. Contudo, a palavra mutação, geralmente, é interpretada como sinônimo de uma alteração que ‘causa uma doença’ e, por isso, tem historicamente uma conotação negativa. 

Temos entre 4 a 5 milhões de “mutações” em nosso DNA.  Porém, a maioria delas não estão associadas a doenças, e podem estar ligadas a outras características do organismo, como a cor dos olhos, ou, até mesmo, podem não ter impacto em nosso corpo.

Após a popularização dos estudos genômicos e o maior conhecimento do genoma humano, o uso da palavra “mutação”, na prática clínica, do aconselhamento e diagnóstico genético, passou a ser evitada.

Em 2015, o Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) publicou novas diretrizes internacionais de nomenclatura para avaliar e classificar alterações genéticas, onde sugerem que a palavra mutação seja substituída pelo termo neutro ‘variante’, sendo essa palavra acompanhada por uma classificação baseada no impacto clínico da variante: patogênica, provavelmente patogênica, benigna, provavelmente benigna e de significado incerto (1).

 

Qual o impacto das variantes genéticas em nosso organismo?

O genoma humano possui três bilhões de pares de base em sua sequência. Entretanto, essa sequência de bases não é igual em todos os seres humanos. O genoma humano é 99.5% semelhante entre os indivíduos, porém, os 0.5% restantes fazem com que nenhum ser humano seja igual ao outro (2; Figura 1). 

mutação e variante genoma referencia

Figura 1: Ilustração de um exemplo de variante genética no genoma de um paciente. Em uma região específica do genoma referência identificamos um códon (TTA) que codifica o aminoácido Leucina (Leu). No paciente, na mesma região, identificamos uma substituição do nucleotídeo Timina para Citocina (T>C) que codifica o aminoácido Serina (Ser). Essa troca de aminoácidos pode, ou não, influenciar na produção, ou na função, de uma proteína.

 

A variabilidade genética é uma parte essencial da vida. Ela contribui para a diferença entre todos os indivíduos, que vão desde a diferenças nas características físicas (como cor dos olhos e pele), como na predisposição a doenças e na resposta imunológica às infecções.

A variação genética pode ser a causa direta doenças raras, como a Atrofia muscular Espinhal (AME), pode resultar em uma maior ou menor predisposição para o desenvolvimento de doenças comuns, como diabetes, hipertensão e Alzheimer, ou pode não ter nenhuma consequência na saúde. 

Quando análises genéticas utilizando Sequenciamento de Nova Geração (NGS) são realizadas, milhares de variantes podem ser identificadas. Para saber se a variante causa ou não uma doença é preciso seguir diretrizes e analisar diversos dados da literatura e de bancos de dados genéticos

Para essa etapa, na Mendelics contamos com uma ferramenta de análises genômicas chamada Abracadabra® que usa inteligência artificial para predizer o possível dano que uma variante detectada pode causar no organismo.

Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 


Referências

  1. Richards, S., Aziz, N., Bale, S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17, 405–423 (2015). https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
  2. The 1000 Genomes Project Consortium., Corresponding authors., Auton, A. et al. A global reference for human genetic variation. Nature 526, 68–74 (2015). https://doi.org/10.1038/nature15393