Glossário de genética III

Glossário de genética III

Entenda termos importantes sobre alterações genéticas

Na terceira edição do Glossário de Genética, descrevemos os principais termos utilizados quando falamos sobre alterações no nosso genoma.

Quer saber mais? Leia as edições I e II do nosso Glossário para conhecer os principais termos em genética, genômica e técnicas de sequenciamento.

 

Mutação

A palavra “mutação” é amplamente usada para comunicar qualquer diferença entre a sequência de bases no genoma individual que está sendo sequenciado e a sequência mantida em um genoma de referência. 

Contudo, também é comumente interpretada como sinônimo de uma alteração que ‘causa uma doença’, por isso, tem uma conotação historicamente negativa. 

Temos entre 4 a 5 milhões de “mutações” em nosso DNA. Porém, a maioria dessas alterações não estão associadas a doenças, e podem estar ligadas a outras características (exemplo: cor do olho). 

Após a popularização dos estudos genômicos e o maior conhecimento do genoma humano, o uso da palavra “mutação”, passou a ser evitada e substituída pelo termo neutro ‘variante’.

 

Variante

Qualquer diferença entre a sequência do genoma individual que está sendo sequenciado em relação a um genoma de referência. 

As variantes podem ser classificadas com base no seu impacto clínico ou o tipo de alteração que causam na sequência do DNA.

As classificações clínicas refletem a probabilidade da variante causar uma doença. São 5 categorias

  1. Patogênica,
  2. Provavelmente patogênica,
  3. Benigna,
  4. Provavelmente benigna e,
  5. Significado incerto. 

Quanto ao tipo de alteração, temos as seguintes categorias:

 

Variantes de base única (Single Nucleotide Variant, SNV)

As variações de nucleotídeo ou base única (SNV) são alterações de um único par de bases. Envolvem a substituição de um par de base na sequência do DNA, o que pode ter diferentes consequências sobre a proteína codificada.

 

Indels

São inserções ou deleções de uma, ou mais bases na sequência do DNA. Esses tipos de alterações, quando ocorrem dentro de éxons, podem ter diferentes consequências sobre a proteína codificada, incluindo a adição ou exclusão de aminoácidos, ou mesmo a mudança da matriz de leitura do código genético e inclusão de um sinal de parada prematuro da formação da proteína, ou ainda o alongamento dela.

 

Variantes estruturais (Structural Variation, SV)

Variantes estruturais (SV) compreendem uma ampla classe de alterações genômicas, normalmente definidas como alterações de 50 pares de bases ou mais, incluindo deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações.

O tamanho da SV não necessariamente está ligado ao seu efeito no funcionamento do organismo. 

Grandes pedaços de cromossomos podem ser movidos de um ponto para o outro (translocações) ou invertidos (inversão), sem efeitos negativos aparentes. Por outro lado, deleções ou adições de múltiplas bases dentro de um gene podem resultar em uma proteína não funcional, com graves consequências para o funcionamento do organismo. 

 

Variações do Número de Cópias (Copy Number Variation, CNV)

As variantes de número de cópias (CNV) são um tipo de SV em que trechos do DNA variam em seu número de cópias (normalmente temos duas cópias, uma paterna e uma materna).

As CNVs podem incluir um ou vários genes, fazendo com que um indivíduo tenha quatro cópias de um gene, em vez das duas habituais, outra pessoa tenha três e outra pessoa cinco.

As CNVs podem resultar em níveis mais elevados ou diminuídos de proteínas sendo produzidas, podendo ou não causar doenças.

Já foi demonstrado que alguns genes e regiões do genoma possuem CNVs sem impacto funcional. Por outro lado, CNVs em genes atuantes no desenvolvimento neuropsicomotor, podem aumentar o risco para distúrbios do neurodesenvolvimento, por exemplo.

 

Alterações Cromossômicas

As alterações (ou anomalias) cromossômicas são variações no número ou na estrutura (forma ou tamanho) dos cromossomos.

O genoma humano é constituído de 46 cromossomos: 2 conjuntos de 22 cromossomos homólogos autossômicos e 2 cromossomos sexuais, X e Y. As alterações cromossômicas numéricas são aquelas que, de alguma forma, afetam esse número.

O número normal do conjunto total de cromossomos (44 autossomos + 2 cromossomos sexuais) é chamado de euploidia

Se todo o conjunto total aumenta é considerado uma poliploidia (triploidia – 69 cromossomos, tetraploidia – 92 cromossomos). 

Se o número de algum cromossomo específico é alterado, chamamos de aneuploidias (ex.: trissomia do cromossomo 21, conhecido como Síndrome de Down).

As alterações cromossômicas estruturais são variações que alteram a estrutura do cromossomo e incluem: deleções, duplicações, inversões, translocações, cromossomo em anel e isocromossomos. 

Mesmo que a estrutura e organização dos cromossomos esteja alterada, se a quantidade de material genético estiver preservada, a alteração é chamada de balanceada ou equilibrada. Se houver partes cromossômicas adicionais ou a menos é chamada de desequilibrada, ou desbalanceada.

 

Além das classificações das variantes, outros termos também são muito frequentes:

Variante de novo

Variante de novo, também chamada de “mutação nova” é uma variante que surgiu em um indivíduo pela primeira vez e não é herdada de um dos pais.

Podem ser causadas por acaso, por falhas no processo de replicação do DNA durante a divisão celular e formação dos gametas, por reparo de erros no processamento do DNA ou devido a eventos mutagênicos, como exposição à radiação e produtos químicos específicos. Como em todas as variantes, as variantes de novo podem ter consequências funcionais e causar doenças. 

 

Variabilidade genética/genômica

A variabilidade genética é todo o conjunto de diferenças entre as sequências de DNA (genoma) dos indivíduos.

O genoma humano possui três bilhões de pares de bases em sua sequência. Sendo que 99.5% dessa sequência é comum entre indivíduos, e os 0.5% restantes faz com que nenhum ser humano seja igual ao outro.

A variabilidade genética é uma parte muito importante da vida. É esse conjunto de variações que permite que os organismos se adaptem a diferentes ambientes e situações adversas, sendo essencial para a sobrevivência das espécies. 

Determinadas variações genéticas podem ser a causa direta de doenças raras (como a Atrofia Muscular Espinhal, AME), podem resultar em uma maior ou menor predisposição para o desenvolvimento de doenças comuns (como diabetes e hipertensão), mas também podem resultar em vantagens adaptativas, ou ainda podem não ter qualquer consequência na saúde. 

 


Quer entender mais sobre termos importantes na genética e genômica? Leia também a primeira e a segunda parte do nosso glossário.