Você conhece a Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

Você conhece a Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

Conheça a Epilepsia Responsiva à Piridoxina

 

A Epilepsia Responsiva à Piridoxina ou Epilepsia Piridoxina-Dependente (Pyridoxine-dependent epilepsy, PDE) é uma doença genética rara caracterizada por crises epilépticas frequentes e persistentes que surgem ao nascimento ou nos primeiros meses de vida.  Em casos atípicos a doença se manifesta entre um a três anos de idade ou até mesmo durante a gestação.

A principal característica da PDE é que as crises de epilepsia não são controladas pelos medicamentos antepilépticos comumente utilizados, mas apenas respondem à suplementação de piridoxina (vitamina B6).

Apesar de obterem piridoxina na alimentação, os portadores da PDE precisam de uma suplementação dessa vitamina por toda a vida.

A PDE é uma doença grave, os sinais clínicos variam em cada paciente e o prognóstico depende da idade do diagnóstico e início da suplementação de piridoxina, entre outros fatores. Se não tratada, provoca graves danos no sistema nervoso, afetando a habilidade intelectual e cognitiva da criança. 

Entenda mais sobre essa importante doença rara, suas causas e como o diagnóstico é realizado e mais, nesse artigo.

 

Qual a causa da Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

A PDE é uma doença genética causada por alterações nas duas cópias do gene ALDH7A1. Esse gene é responsável por produzir uma proteína (enzima) chamada antiquitina (conhecida também como desidrogenase do alfa-AASA), que atua no metabolismo do aminoácido lisina, no cérebro.

A ausência de antiquitina, causada pelas alterações no ALDH7A1, ocasionam a uma falha no metabolismo da lisina e o acúmulo de substâncias (metabólitos) que interferem no desenvolvimento e no funcionamento do cérebro.

Somente pessoas que herdaram o gene “defeituoso” da mãe e do pai desenvolvem a doença. A PDE é, portanto, uma doença genética com padrão de herança recessivo.

Quando uma pessoa herda apenas um gene alterado (do pai ou da mãe), considera-se que ela é portadora (do inglês, “carrier”). Portadores não têm sintomas da doença, porém podem transmitir o gene alterado para seus filhos. 

Muitas pessoas não sabem que são portadoras de uma  alteração no gene ALDH7A1 e só descobrem quando tem um filho com a doença. 

 

Quais são os principais sintomas da Epilepsia Responsiva à Piridoxina?

Muitos sinais e sintomas já foram descritos em pacientes com PDE, porém, crises epilépticas logo após o nascimento são os sintomas clássicos. É comum que os recém-nascidos sejam diagnosticados erroneamente por outras doenças, como a encefalopatia hipóxico-isquêmica, devido aos sintomas. 

Também é comum que os pacientes apresentem atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual.

 

Como é feito o diagnóstico da doença?

A suspeita do diagnóstico deve ser considerada nos casos de recém-nascidos ou crianças de até 3 anos de idade que apresentam epilepsia ou encefalopatia sem causa explicada e que não respondem aos tratamentos.

A confirmação do diagnóstico se dá por dosagem bioquímica de biomarcadores no plasma ou urina e pela identificação de mutações no ALDH7A1 no teste genético.

O teste genético analisa o DNA do paciente para buscar alterações no gene  ALDH7A1.  Esse é o teste mais preciso e confiável para identificar a doença, tanto em bebês assintomáticos quanto em pacientes de qualquer idade que tenham algum sintoma da doença.  

A realização do teste genético também é altamente recomendada para pessoas que tenham histórico familiar da doença.  

A PDE é uma doença que se manifesta ao nascimento ou nos primeiros meses de vida e que precisa ser tratada o mais cedo possível. Estudos mostraram que o diagnóstico tardio e o atraso do tratamento em meses ou anos provoca alterações motoras graves com dificuldade de aprendizagem e alterações sensoriais.

A PDE não é testada no Teste do Pezinho básico do SUS e nem nas versões ampliadas e expandidas oferecidas pela rede privada. No entanto, é uma das mais de 320 doenças investigadas no Teste da Bochechinha, o teste de triagem neonatal genética mais completo do Brasil.

Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de PDE recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita. A Mendelics oferece exames para o diagnóstico da PDE, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis e o Painel de Epilepsias

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.


Referências

  • Coughlin CR 2nd. Pyridoxine-dependent epilepsy is more than just epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2020 Mar;62(3):268. doi: 10.1111/dmcn.14405. Epub 2019 Nov 25. PMID: 31763687.
  • Jiao X, Xue J, Gong P, Wu Y, Zhang Y, Jiang Y, Yang Z. Clinical and genetic features in pyridoxine-dependent epilepsy: a Chinese cohort study. Dev Med Child Neurol. 2020 Mar;62(3):315-321. doi: 10.1111/dmcn.14385. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31737911.

 

Você conhece a Deficiência da Descarboxilase dos L-Aminoácidos Aromáticos (AADC)?

Você conhece a Deficiência da Descarboxilase dos L-Aminoácidos Aromáticos (AADC)?

Conheça a Deficiência da Descarboxilase dos L-Aminoácidos Aromáticos

 

A deficiência da descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase, AADC) é uma doença genética rara que ocorre por uma falha no metabolismo dos neurotransmissores (substâncias responsáveis por transmitir a mensagem dos neurônios para o corpo) afetando a comunicação entre o cérebro e algumas células do corpo.

Os sintomas da AADC começam na primeira infância, geralmente nos primeiros meses de vida. Podem variar bastante, mas geralmente, as crianças com a doença apresentam atraso no desenvolvimento, distúrbios do movimento (como distonia e hipocinesia), crises oculógiras (movimentos anormais dos olhos), hipotonia (fraqueza muscular), suor excessivo, ptose (queda da pálpebra superior), falta de energia, dificuldade de dormir, problemas gastrointestinais entre outros sintomas. 

Como é uma doença muito rara (apenas algumas centenas de casos foram registrados no mundo), o diagnóstico da AADC costuma ser difícil e pode ser confundido com outros quadros mais comuns como paralisia cerebral, epilepsia e até Transtorno do Espectro Autista

Embora os sintomas da doença já sejam evidentes nas primeiras 10 semanas de vida, o diagnóstico da doença é feito em média somente quando o paciente já tem 3 anos e meia de idade, por isso, a importância da conscientização sobre a doença. 

Saiba mais sobre essa importante doença rara nesse artigo.

 

Qual a causa da AADC?

A causa da doença são mutações no gene DDC, responsável por produzir a enzima AADC. 

Mutações no DDC reduzem ou eliminam a atividade da enzima AADC, resultando em deficiência grave combinada dos neurotransmissores serotonina, dopamina, noradrenalina e adrenalina. Esses neurotransmissores atuam na comunicação (sinalização) das células do sistema nervoso.

 

Como a AADC é herdada?

A AADC possui padrão de herança autossômico recessivo, isso quer dizer que bebê nasce com AADC quando herda duas cópias alteradas do gene DDC, uma do pai e outra da mãe.

Quando apenas uma cópia do gene alterado é herdada, a pessoa é chamada de “portadora”. Ela não vai ter a doença, mas pode transmitir a alteração para os filhos.

Além disso, os pais de uma criança com AADC tem 25% de chances de ter outro filho com a doença. Por isso a importância do aconselhamento genético para famílias com histórico da doença.  

 

autossomico recessivo

Figura 1: Ilustração da forma de herança autossômica recessiva da AADC.

 

Como é feito o diagnóstico da AADC?

A AADC é uma doença difícil de diagnosticar precocemente por ser rara (e consequentemente pouco conhecida) e devido aos seus sinais e sintomas se confundirem com outras doenças. 

A confirmação do diagnóstico da AADC é feito pelo exame genético que vai detectar alterações (em homozigose) no gene DDC. Nesse caso, o sequenciamento do gene DDC ou Painéis de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para doenças do neurodesenvolvimento são indicados.

Quando disponíveis em laboratórios acessíveis ao paciente, outros exames laboratoriais podem dar suporte ao diagnóstico, são eles:

  • Punção lombar (coleta do líquido cefalorraquidiano ou líquor): para medir os níveis das substâncias relacionadas a baixos níveis de dopamina e serotonina (L-dopa, 5-hidroxitriptofano (5-HTP), ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA), ácido homovanílico ácido (HVA), 3-O-metildopa (3-OMD))
  • Dosagem enzimática: para medir a atividade da enzima AADC.

 

A AADC é uma das mais de 320 doenças investigadas no Teste da Bochechinha, um teste de triagem neonatal genética. Com esse teste, que pode ser realizado assim que a criança nasce, a doença pode ser identificada antes do paciente desenvolver qualquer sintoma da doença. A AADC não é avaliada em outros testes de triagem neonatal, como o Teste do Pezinho básico do SUS e nem nas versões ampliadas e expandidas oferecidas pela rede privada.

 

Como é feito o tratamento da AADC?

Os sinais e sintomas da doença podem se manifestar diferentemente em cada pessoa, por isso, o tratamento pode variar de paciente para paciente. Atualmente a doença não tem cura, mas, em alguns casos, o tratamento pode aliviar sintomas da doença. 

Geralmente, são utilizados um conjunto de medicamentos para suprir a falta dos neurotransmissores, como agonistas do receptor de dopamina, agentes anticolinérgicos e antiepilépticos, entre outros. Além disso, é recomendado terapia ocupacional e de fala para melhorar a qualidade de vida da criança.

 

Programa MOVIMENTE 

Para dar suporte ao diagnóstico da AADC e de outros distúrbios do Neurodesenvolvimento e transtornos do Movimento, a Mendelics desenvolveu o Programa Movimente.

O Programa Movimente oferece de forma gratuita um exame de painel de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) que inclui 89 genes relacionados a distúrbios do neurodesenvolvimento e transtornos do movimento com início na primeira infância, incluindo a AADC.

Para saber mais sobre o Programa Movimente, acesse nosso site 

 


Referências

  1. https://medlineplus.gov/genetics/condition/aromatic-l-amino-acid-decarboxylase-deficiency/#causes
  2. http://www.pndassoc.org/diseases/aadc.html
  3. http://repositorio.chlc.min-saude.pt/bitstream/10400.17/2243/1/Acta%20Pediatr%20Port%202002_33_353.pdf
  4. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/770/aromatic-l-amino-acid-decarboxylase-deficiency#ref_13586
  5. https://aadcnews.com/gene-therapy/
  6. https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-results-long-term-aadc-deficiency
A Genética no Diagnóstico e Tratamento de Doenças

A Genética no Diagnóstico e Tratamento de Doenças

Diagnóstico genético

Nos últimos 15 anos, com os avanços da Genética, milhares de doenças tiveram suas causas esclarecidas. O diagnóstico genético acompanhado do tratamento personalizado garantiu melhorias na qualidade de vida de milhões de pessoas no mundo todo.

Quando um médico suspeita que uma doença tem causa genética, ele pode solicitar dois tipos de exames genéticos:

  • Exames citogenéticos: analisam alterações nos cromossomos 
  • Exames moleculares: analisam alterações nos genes

A escolha do exame baseia-se na suspeita clínica, no tipo de alteração genética que causa a doença e o custo-benefício dos exames disponíveis. 

 

Quais são os principais exames de diagnóstico genético?

Para saber mais sobre cada um desses exames, clique no link de cada um e leia nossos artigos.

Tratamento 

Com o avanço das tecnologias de análises genéticas e estudos no desenvolvimento de novas terapias, os exames genéticos também têm se tornado cada vez mais importantes para o tratamento de doenças.

Um grande exemplo são os exames genéticos para câncer hereditário que ajudam a direcionar o tratamento de pessoas com câncer de mama e ovário: como medidas profiláticas redutoras de risco (retirada da mama e/ou ovário), quimioterapia com inibidores de PARP (poli ADP-ribose polimerase) e quimioprevenção.

Outro exemplo são as terapias personalizadas para doenças raras. Pacientes com fibrose cística podem contar hoje com medicamentos mais eficientes, desenvolvidos para tratar diferentes tipos de mutação no gene CFTR. 

 

Diagnóstico genético e a Mendelics

A missão da Mendelics é oferecer exames genéticos complexos a preços acessíveis, democratizar o acesso ao diagnóstico genético e divulgar a importância dos exames genéticos entre os médicos, operadoras de saúde e pacientes.

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Aconselhamento genético: tire suas dúvidas

Aconselhamento genético: tire suas dúvidas

O que o aconselhamento genético?

 

O aconselhamento genético é uma consulta com um profissional geneticista que tem como objetivo entender se a pessoa possui uma doença genética ou histórico familiar de uma doença genética e definir, caso exista, qual é o risco da doença ocorrer novamente na família. 

O geneticista irá encaminhar, se necessário, o paciente para realizar um (ou mais) exame genético ou esclarecer as dúvidas em relação ao resultado de um exame genético já feito.

A consulta envolve coleta de informações sobre sinais e sintomas do paciente, bem como, análise de resultados de exames já realizados, o levantamento do histórico familiar, e um exame físico também pode ser realizado.

 

Para que serve o aconselhamento genético?

O aconselhamento genético pode esclarecer:

  • Se a pessoa possui uma doença genética específica 
  • Se a pessoa possui risco de ter uma doença genética específica 
  • Se a pessoa possui risco de ter um filho com uma doença genética específica
  • Quais são os exames genéticos indicados para diagnóstico da doença genética em questão
  • Quais são os possíveis resultados dos exames genéticos
  • Quais são os próximos passos a serem feitos após receber um resultado de um exame genético.

 

Para quem é indicado?

Qualquer pessoa pode passar por um serviço de aconselhamento genético. Porém, essa consulta é mais indicada para os seguintes casos:

  • Casais com dificuldades de engravidar (idade avançada, gravidez de risco, histórico de perdas gestacionais, entre outros),
  • Casais consanguíneos (da mesma família) que querem ter filhos, 
  • Casais que já possuem um filho com uma doença genética e querem saber os riscos de terem outro filho com a mesma doença,
  • Pessoas com histórico de uma doença genética sendo transmitida na família.
  • Paciente com suspeita de câncer hereditário
  • Crianças que nasceram com múltiplas malformações, deficiência intelectual, atraso de desenvolvimento psicomotor sem causa conhecida. 
  • Crianças que nasceram com uma doença genética,
  • Pessoas que realizaram um exame genético e querem entender o resultado,

 

Quando é indicado?

Recomendamos que exames de diagnóstico genético sejam sempre acompanhados de aconselhamento genético pré e pós exame, para que o paciente e seus familiares possam entender os benefícios do exame e os seus possíveis resultados e compreenderem seus riscos. 

Além disso, o geneticista também pode solicitar exames complementares para os pais do paciente para saber se a alteração foi herdada e para outros membros da família para saber se eles também são portadores da mesma alteração.

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Diagnóstico genético por cariótipo

Diagnóstico genético por cariótipo

O que é o cariótipo? 


O cariótipo é uma técnica de
citogenética tradicional que estuda os cromossomos humanos. O DNA humano está presente em todas as células que compõem o organismo na forma compactada que chamamos de cromossomo (Figura 1). 

 

Figura 1: Imagem ilustrativa representando as etapas de compactação do DNA.

 

Todos os humanos possuem 23 pares de cromossomos, totalizando 46 cromossomos, que são herdados dos genitores, uma cópia materna e outra cópia paterna. Estruturalmente, os cromossomos são formados por duas porções, denominadas de braço curto e braço longo, que são separadas por uma estrutura chamada de centrômero (Figura 2).

cromossomo

Figura 2: Ilustração de um cromossomo em metáfase e suas estruturas.

 

Os cromossomos 1 ao 22, chamados de autossomos, são iguais em ambos os sexos. Além dos autossomos, temos também um par de cromossomos sexuais: X e Y. Mulheres têm dois cromossomos X e os homens têm um cromossomo  X e um cromossomo Y.  

 

Para que serve o exame de cariótipo? 

O cariótipo identifica alterações no número total de cromossomos (aneuploidias), grandes deleções e duplicações, e rearranjos equilibrados, sendo importante para o diagnóstico de síndromes ou para esclarecer quadros clínicos de causa desconhecida.  

Pacientes clinicamente normais, mas com histórico de abortamento de repetição ou infertilidade também podem solicitar o exame.  

Aneuploidias: As aneuploidias são caracterizadas pela presença (trissomia) ou ausência (monossomia) de um cromossomo inteiro.  

Deleções e duplicações: as grandes deleções e duplicações causam, respectivamente,  perdas e ganhos de segmentos cromossômicos. Elas podem incluir braços inteiros de cromossomos ou abranger segmentos menores. Nesse último caso, as alterações só serão detectadas pelo cariótipo se puderem ser visualizadas em um microscópio óptico. Caso contrário, somente técnicas de maior resolução, como o Microarray, podem detectá-las.  

Rearranjos equilibrados: nos rearranjos equilibrados há troca de posição de segmentos cromossômicos, sem perda ou ganhos (Exemplo: translocações e inversões). A maioria das pessoas com rearranjos equilibrados não apresentam sinais ou sintomas clínicos. Porém, elas têm risco aumentado de abortos espontâneos e maior chance de ter filhos com quadros clínicos devido à presença de grandes de deleções ou duplicações.

Entenda a técnica  – como o exame de cariótipo é feito?

A primeira etapa do cariótipo é estimular o crescimento das células coletadas do paciente. Em seguida, as células são mantidas em uma etapa do ciclo celular, chamada metáfase ou prometafase. Durante essa etapa o DNA apresenta-se altamente condensado, possibilitando a visualização posterior dos cromossomos em um microscópico óptico.  

Após essa etapa, a preparação é pingada em uma lâmina onde os cromossomos são fixados com o auxílios de substâncias químicas.

Apesar de terem tamanhos diferentes, diferenciar os cromossomos apenas pelo tamanho e pela posição do centrômero é desafiador. Os cromossomos precisam passar por tratamentos de coloração para terem um padrão de bandeamento. 

Após esse tratamento, cada cromossomo apresenta um padrão de bandas claras e escuras específicos, totalmente reprodutível, que permite diferenciar cada um dos 23 pares de cromossomos. O protocolo mais usado no Brasil para cariótipo é o bandamento G que utiliza a coloração Giemsa. 

Os citogeneticistas utilizam o tamanho e o padrão de bandeamento dos 23 cromossomos para guiar as análises e identificar possíveis alterações.  

Diagnóstico genético e a Mendelics

A missão da Mendelics é oferecer exames genéticos complexos a preços acessíveis, democratizar o acesso ao diagnóstico genético e divulgar a importância dos exames genéticos entre os médicos, operadoras de saúde e pacientes.

Quer saber mais sobre os exames de diagnóstico genético da Mendelics? Leia nossos artigos sobre MLPA e NGS, outras importantes técnicas.

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