Cardiogenética: Testes genéticos para doenças cardiovasculares

Cardiogenética: Testes genéticos para doenças cardiovasculares

Doenças cardiovasculares podem ser herdadas?

Doenças cardiovasculares são causadas pela combinação de fatores genéticos, fatores ambientais e estilo de vida (dieta, exercícios, cigarro, gênero, entre outros). Mas também podem ser causadas por alterações genéticas herdadas.  

O grupo de doenças cardiovasculares de origem hereditária, que são as principais causas de morte súbita em jovens e atletas, compreende a cardiogenética. 

 

Principais doenças cardiovasculares hereditárias

Arritmias (síndrome de Brugada, síndrome do QT longo, síndrome do QT curto, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica)

Cardiomiopatias (miocardiopatia hipertrófica, miocardiopatias dilatadas)

Dislipidemias  (hipercolesterolemia familiar)

Aortopatias (sindrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos)

 

Para que servem os testes genéticos em cardiologia?

Os testes genéticos são fundamentais para o diagnóstico precoce de doenças cardiovasculares hereditárias. A depender da doença, os testes genéticos podem ser importantes também para prognóstico e para o melhor planejamento da conduta terapêutica

Existem critérios clínicos, como o das sociedades Americana e Européia de ritmo cardíaco Heart Rhythm Society (HRS) e European Heart Rhythm Association (EHRA), bem definidos para a utilização de testes genéticos em cardiologia. Por isso, somente um médico especialista pode orientar o paciente quanto aos benefícios e aplicações do teste. 

Os testes genéticos também são importantes para saber se familiares saudáveis têm risco de ter a doença no futuro por herdarem as alterações genéticas.

O aconselhamento genético deve ser sempre realizado antes e após o teste genético, para garantir que o paciente e seus familiares saudáveis compreendam todos os benefícios e as limitações dos resultados.

 

Entenda os testes genéticos para doenças cardiovasculares

Doenças cardíacas hereditárias podem ser causadas por mutações genéticas em dezenas de genes diferentes. Por isso, exames de Painéis são hoje o tipo de teste genético mais solicitado em cardiologia. 

O Sequenciamento de Nova Geração (NGS) é a técnica mais eficaz no diagnóstico de doenças genéticas e a que oferece o melhor custo-benefício (1). Um Painel é um exame genético que, utilizando o NGS, avalia simultaneamente variações em dois ou mais genes. Os genes que fazem parte do Painel são selecionados com base na literatura médica e devem ser atualizados diante de novas descobertas científicas e médicas. 

 

Conheça os exames de Cardiologia da Mendelics

A Mendelics oferece testes genéticos de Painéis de NGS para todas essas condições, permitindo um diagnóstico preciso e um melhor planejamento da conduta terapêutica.

  • Painel de Aneurisma Aórtico

Neste Painel de NGS são analisados 23 genes associados a aneurisma aórtico primário, incluindo outras doenças e síndromes como: Cutis Laxa, Síndrome de Ehlers-Danlos, Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Marfan, Síndrome de Meester-Loeys, Síndrome Shprintzen-Goldberg, entre outras.

  • Painel de Arritmias

Neste Painel de NGS  são analisados 50 genes envolvidos na predisposição genética a diversas formas de arritmias, incluindo a síndrome de Brugada, síndrome do QT Longo, síndrome do QT Curto, entre outras.

  • Painel de Discinesia Ciliar Primária

Neste Painel de NGS são analisados 35 genes relacionados a discinesia ciliar primária.

  • Painel de Dislipidemias

Neste Painel de NGS são analisados 4 genes relacionados a dislipidemia. As dislipidemias causam elevação do nível de colesterol (hipercolesterolemia) e triglicérides (hipertrigliceridemia), que podem causar infarto agudo do miocárdio.

  • Painel de Miocardiopatias

Neste Painel de NGS são analisados os principais genes envolvidos na predisposição genética à miocardiopatia, incluindo também a miocardiopatia dilatada hereditária, miocardiopatia hipertrófica familiar e miocardiopatia restritiva hereditária, incluindo as formas isoladas e sindrômicas.

Para saber mais sobre os testes genéticos para cardiologia entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou acesse www.mendelics.com.

Importante: Esse post tem caráter educativo. Recomendamos fortemente que o paciente seja acompanhado por um médico que orientará qual a melhor maneira de se proceder. Converse com seu médico.


 

Entenda a doença Adrenoleucodistrofia do filme Óleo de Lorenzo

Entenda a doença Adrenoleucodistrofia do filme Óleo de Lorenzo

Filme Óleo de Lorenzo

 

Lançado em 1992, o filme ‘Óleo de Lorenzo’ retrata a jornada de um pai e uma mãe na busca por um tratamento eficaz para a doença do seu filho.

O filme, baseado em fatos reais, retrata a dor e angústia de Michaela (Susan Sarandon) e Augusto (Nicki Nolte) ao descobrirem que seu filho Lorenzo (Zack O’Malley Greenburg), de 6 anos, possui uma doença genética grave e progressiva chamada adrenoleucodistrofia (ALD) com um prognóstico de sobrevida de até 2 anos.

Sem aceitar o triste diagnóstico do filho e a falta de um tratamento eficaz, ao mesmo tempo que assistem os sintomas do filho piorarem, os pais decidem lutar para encontrar uma cura para a doença.

Mesmo sendo leigos e sem qualquer formação acadêmica no assunto, Michaela e Augusto passaram a dedicar os seus dias na busca por um tratamento para a ALD. Leram livros, buscaram médicos e outros profissionais da área, indústrias farmacêuticas, conversaram com professores de universidades e até organizaram um simpósio internacional que uniu especialistas do mundo inteiro para discutir um possível tratamento para a doença. 

No filme, todo o esforço se recompensou ao conseguirem produzir uma formulação contendo uma mistura de ácidos graxos (derivados dos ácidos oleico e erúcico). Introduzindo o óleo na dieta do filho, eles observaram que os sintomas pararam de progredir e conseguiram controlar o acúmulo anormal de ácidos graxos de cadeia muito longa no organismo de Lorenzo. Logo, o óleo, chamado “óleo de Lorenzo”,  passou a ser usado para tratamento de outros pacientes.

 

A história real por trás do filme

Tratamento

Apesar de Michaela e Augusto acreditarem que o óleo salvou a vida de Lorenzo, a  eficácia do tratamento utilizando o óleo, no entanto, só foi comprovada anos depois e apenas em pacientes tratados precocemente, antes do início dos sintomas neurológicos.

Contudo, a descoberta que esse e outros tratamentos desenvolvidos posteriormente poderiam ser eficazes quando a doença é diagnosticada precocemente motivou a inclusão da ALD em testes de triagem neonatais. A triagem neonatal é realizada em várias etapas, que inclui testes bioquímicos e a confirmação pelo teste genético.

Nos Estados Unidos, desde 2013 o Estado de Nova Iorque possui uma lei de triagem neonatal da doença e desde 2016, o governo federal americano recomenda a inclusão da doença em testes de triagem neonatal em todo o país. Na Holanda, um grande estudo está sendo conduzido a fim de validar a triagem neonatal da doença. 

O tratamento da ALD é realizado com base nos sintomas do paciente, por isso varia em cada caso e inclui acompanhamento médico e uma equipe multidisciplinar. Para pacientes meninos, o transplante de células-tronco hematopoéticas, por exemplo, têm se mostrado eficaz nos casos que estão nos estágios iniciais dos sintomas cerebrais.

Outros estudos clínicos, utilizando terapia gênica e o óleo de Lorenzo estão sendo conduzidos para encontrar um tratamento eficaz e personalizado. 

 

Diagnóstico precoce

Por ter sinais e sintomas muito variáveis com início e gravidade que podem começar desde a infância até a vida adulta, o diagnóstico da ALD pode ocorrer em diferentes fases da vida. Contudo, os estudos clínicos já realizados demonstraram a importância da triagem neonatal e do diagnóstico ser realizado antes do início dos sintomas.

No Brasil, a doença não faz parte do Programa Nacional de Triagem Neonatal, o Teste do Pezinho, mas pode ser triada desde o nascimento no Teste da Bochechinha.

O Teste da Bochechinha foi desenvolvido para dar suporte à Ciência e a Medicina para que outros Lorenzo’s possam receber diagnóstico e tratamento precoce e garantir uma vida melhor e mais saudável.

Ações como o filme são muitos importantes para divulgar a doença para um maior número de pessoas. O contrato para que a história de Lorenzo e sua família se tornasse um filme permitiu a criação da fundação Myelin Project, que atua, até hoje, em prol ao estudo de doenças desmielinizantes, como a ALD.

Quer saber mais sobre a doença ALD? Continue lendo o post

Você conhece a adrenoleucodistrofia?

A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença genética rara que faz parte do conjunto de doenças chamadas leucodistrofias, causadas por uma deficiência na bainha de mielina, membrana protetora e isolante que envolve os neurônios e permite a condução dos sinais nervosos.

Existem diferentes formas de ALD, que são baseados na idade de início e gravidade dos sintomas. Os sinais e sintomas são variáveis podendo iniciar na primeira infância ou só na vida adulta. A progressão da doença também pode variar. 

Em geral, a ALD possui três apresentações mais comuns:

  • ALD cerebral: Início na infância. Sintomas neurológicos, semelhantes ao transtorno de déficit de atenção ou hiperatividade, perda progressiva da cognição, do comportamento, da visão, da audição e das funções motoras, entre outros.
  • Doença de Addison: Início na infância, mas também pode se manifestar mais tardiamente. Insuficiência adrenal, que apresenta sintomas como: fadiga crônica, fraqueza muscular, perda de apetite, perda de peso, dor abdominal, vômitos, entre outros.
  • Mielopatia: Início na vida adulta (em torno dos 20 anos). Os sintomas são progressivos e afetam os nervos da medula espinhal e incluem rigidez progressiva, fraqueza das pernas, distúrbios do esfíncter, sexuais e calvície.

 

Qual a causa da adrenoleucodistrofia?

A ALD é causada por alterações (mutações) no gene ABCD1, responsável por produzir a proteína ALD (ALDP), que atua no transporte de moléculas de gordura (ácidos graxos de cadeia muito longa) até as estruturas celulares chamadas de peroxissomos. Esse transporte é fundamental para que os ácidos graxos de cadeia muito longa sejam metabolizados. 

Quando a proteína ALD não funciona adequadamente, esse transporte não ocorre e, consequentemente, os ácidos graxos de cadeia muito longa não são metabolizados, se acumulando em vários tecidos do organismo.

O tecido endócrino, incluindo as glândulas supra-renais e os testículos, o cérebro e a medula espinhal e os nervos periféricos são os tecidos mais afetados. Contudo, os mecanismos biológicos pelos quais o acúmulo anormal de ácidos graxos de cadeia muito longa afeta os tecidos e provoca os sintomas, ainda não está bem esclarecido. 

 

Como a adrenoleucodistrofia é herdada?

A ALD é uma doença genética com padrão de herança ligado ao X recessivo. Para desenvolvê-la é preciso herdar uma cópia do gene ABCD1 alterado (Figura 1). 

 

recessiva ligada ao x adrenoleucodistrofia

Figura 1: Ilustração de doença com padrão de herança ligado ao X recessivo. Alguns casos de adrenoleucodistrofia não seguem esse modelo e podem ocorrer devido a mutações novas ou ‘de novo’, não representadas na imagem.

 

Na maioria dos casos, a alteração é transmitida de um dos pais para o filho. Entretanto, em alguns poucos casos (cerca de 5%) o bebê não herda a alteração genética dos pais, mas sim ocorre uma “mutação nova” ou “de novo” do ABCD1

Os genes estão em pares, sendo uma cópia herdada do pai e outra da mãe. Contudo, os cromossomos sexuais são diferentes. Os homens têm apenas um cromossomo X, herdado da mãe e um cromossomo Y, herdado do pai. Já as mulheres herdam dois cromossomos X, um do pai e outro da mãe.

Como o gene ABCD1 está localizado no cromossomo X, mulheres que possuem uma cópia do gene ABCD1 alterada quase sempre apresentam sintomas mais leves da doença ou nem apresentam sintomas, sendo chamadas de portadoras. Como as mulheres possuem duas cópias do cromossomo X, mesmo que recebam um cromossomo X com a alteração no gene ABCD1, a outra cópia do gene será funcional.

Mulheres portadoras podem transmitir a cópia alterada para um filho homem, que terá ALD, e para filhas mulheres, que também serão portadoras.

Homens que herdam a alteração no gene ABCD1 terão ALD porque não possuem um outro cromossomo X com uma cópia do gene que funcione. Homens com ALD sempre irão transmitir a cópia alterada para as filhas mulheres e nunca irão transmitir para os filhos homens.

Por esse motivo, a ALD é mais comum em homens que, em geral, desenvolvem sintomas mais sérios do que as mulheres. 

 

Como é feito o diagnóstico da doença?

O diagnóstico da ALD pode ser realizado pela dosagem dos níveis de ácidos graxos de cadeia muito longa no sangue. Porém, a dosagem plasmática pode apresentar resultados inconclusivos e só é precisa para o diagnóstico de homens. Cerca de 20% das mulheres com ALD podem apresentar resultado “falso negativo”  com níveis normais dos ácidos graxos.

Para confirmar ALD é preciso detectar a alteração no gene ABCD1 no DNA por meio do exame genético. Esse é o teste mais preciso para identificar a doença, tanto em bebês assintomáticos quanto em pacientes de qualquer idade que tenham algum sintoma da doença.  

Além disso, o exame genético auxilia o aconselhamento genético da família, planejamento de futuros filhos dos pais e da criança.

 

Diagnóstico genético e a Mendelics

Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de ALD recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita.

Para o diagnóstico de ALD a Mendelics oferece vários exames que analisam o gene ABCD1, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis

É importante ressaltar que exames de diagnóstico só podem ser realizando mediante solicitação e acompanhamento médico. Converse com o seu médico.

A ALD também é uma das mais 320 doenças do Teste da Bochechinha, o mais completo teste de triagem neonatal realizado no Brasil.  Bebês com alto risco de desenvolver ALD, identificados no Teste da Bochechinha, podem iniciar precocemente o acompanhamento médico e tratamento da doença.

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 


Referências

  1. https://www.imdb.com/title/tt0104756/
  2. https://rarediseases.org/rare-diseases/adrenoleukodystrophy/
  3. https://www.theguardian.com/science/2008/jun/04/medicalresearch.genetics
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3503704/
  5. https://www.myelinproject.co.uk/
  6. Matsukawa T, Yamamoto T, Honda A, Toya T, Ishiura H, Mitsui J, Tanaka M, Hao A, Shinohara A, Ogura M, Kataoka K, Seo S, Kumano K, Hosoi M, Narukawa K, Yasunaga M, Maki H, Ichikawa M, Nannya Y, Imai Y, Takahashi T, Takahashi Y, Nagasako Y, Yasaka K, Mano KK, Matsukawa MK, Miyagawa T, Hamada M, Sakuishi K, Hayashi T, Iwata A, Terao Y, Shimizu J, Goto J, Mori H, Kunimatsu A, Aoki S, Hayashi S, Nakamura F, Arai S, Momma K, Ogata K, Yoshida T, Abe O, Inazawa J, Toda T, Kurokawa M, Tsuji S. Clinical efficacy of haematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy. Brain Commun. 2020 Jan 14;2(1):fcz048. doi: 10.1093/braincomms/fcz048. PMID: 32954314; PMCID: PMC7425345.
  7. Engelen M, Kemp S, Poll-The BT. X-linked adrenoleukodystrophy: pathogenesis and treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014 Oct;14(10):486. doi: 10.1007/s11910-014-0486-0. PMID: 25115486.
A‌ ‌história‌ ‌da‌ ‌descoberta‌ ‌do‌ ‌gene‌ ‌BRCA1‌ ‌-‌  ‌Decoding‌ ‌Annie‌ ‌Parker‌ ‌

A‌ ‌história‌ ‌da‌ ‌descoberta‌ ‌do‌ ‌gene‌ ‌BRCA1‌ ‌-‌  ‌Decoding‌ ‌Annie‌ ‌Parker‌ ‌

Filme‌ ‌Unidas‌ ‌pela‌ ‌vida‌ ‌(Decoding‌ ‌Annie‌ ‌Parker)‌, o gene BRCA1 e o câncer de mama

 ‌

Baseado‌ ‌em‌‌ ‌fatos‌ ‌reais‌,‌ ‌o‌ ‌filme‌ ‌conta‌ ‌‌paralelamente‌ ‌‌a‌s ‌história‌s ‌‌de‌ ‌Annie‌ ‌Parker,‌ ‌uma‌ ‌mulher‌ ‌‌que‌ ‌enfrentou‌ ‌o‌ câncer‌ ‌de‌ ‌mama‌ ‌e‌ ‌tornou-se‌ ‌uma‌ ‌das‌ ‌maiores‌ ‌vozes‌ ‌conscientizadoras sobre a doença e‌ ‌da ‌Dra.‌ ‌Mary-Clarie‌ ‌King,‌ ‌a‌ cientista‌ ‌que‌  ‌identificou‌ ‌o‌ ‌gene‌ ‌‌BRCA1‌‌ ‌e‌ ‌que demostrou,‌ ‌pela‌ ‌primeira‌ ‌vez,‌ ‌que‌ existia uma forma hereditária da doença. 

Depois de perder a mãe e a irmã, muito jovens vítimas de câncer de mama, Annie (vivida por Samantha Morton) acreditava que ela também iria ter a doença algum dia, mesmo na época não existindo evidência científica/médica sobre câncer hereditário. Por crescer com essa preocupação, Annie realizava auto-exames diariamente e descobriu um caroço, em 1980, aos 29 anos. Infelizmente, um exame confirmou o diagnóstico de câncer de mama.

Após o diagnóstico, pela primeira vez, ela ouviu de seus médicos que “devido ao seu histórico familiar, seria melhor realizar uma dupla mastectomia” (cirurgia que remove as duas mamas). Mais tarde em 1987, foi diagnosticada com câncer de ovário e em 2006 com câncer no figado. Ela sobreviveu a todos os tumores.  

Paralelamente, o filme mostra a trajetória da Dra. Mary-Clarie King  (vivida por Helen Hunt), geneticista da Universidade da Califórnia que focava seus estudos na busca de uma possível causa hereditária para o câncer de mama. Naquele momento, não haviam evidências de que o câncer poderia ocorrer devido a uma alteração genética herdada. O filme demonstra isso, por exemplo, em uma cena em que um dos médicos que acompanhava a Annie Parker explica que os muitos casos de câncer na sua família deveria ser mero ‘azar’, demonstrando a falta de conhecimento sobre as causas do câncer da época.

Por esse motivo, o filme também mostra a importância dos estudos da Dra. Mary-Claire, que durante 17 anos se dedicou a estudar famílias com vários casos de câncer de mama e ovário para tentar identificar a possível causa genética que estaria sendo transmitida entre as famílias. Em 1990, enfim, seu grupo identificou o BRCA1 (Breast Cancer type 1), um gene que quando alterado aumenta o risco de câncer de mama, ovário e outros tipos de câncer. Sua descoberta revolucionou a ciência e a oncologia, mudou a forma como compreendemos o câncer e deu novas perspectivas para o diagnóstico, tratamento e prevenção da doença. 

Em 1994, Annie realizou o teste genético e identificou que realmente possui uma alteração no BRCA1. Ela escreveu um livro sobre sua história no qual o filme foi inspirado, faz palestras, tem uma fundação em seu nome que oferece suporte a pessoas com câncer de mama e lidera comunidades a favor da conscientização do câncer de mama.

A Dra. Mary-Claire continua liderando pesquisas e até hoje uma das pesquisadoras mais respeitadas nos Estados Unidos. 

 

Câncer de mama hereditário e o gene BRCA1 

O trabalho da Dra. Mary-Claire inspirou muitos pesquisadores a entender outras formas hereditárias de câncer. Hoje sabemos que cerca de 5-10% dos casos de câncer são hereditários, um tipo câncer causado por mutações herdadas dos pais em genes importantes para o crescimento celular. 

O gene BRCA1 (Breast Cancer type 1) é um dos principais genes associados ao câncer de mama e ovário hereditário. A sua importância na prevenção do câncer de mama se tornou popular também devido ao ‘Efeito Angelina’ que ocorreu após a atriz Angelina Jolie anunciar, em 2013, que fez uma cirurgia de retirada das mamas por ser portadora de mutações nesse gene. Uma história que contamos nesse post

Mas, o BRCA1 não é o único gene de risco, alterações no BRCA2, PTEN, TP53, entre outros também estão associados o aumento do risco a câncer de mama. 

Assista ao filme Decoding Annie Parker (Unidas pela vida em português), conheça a história dessas duas mulheres inspiradoras, e entenda a importância da detecção precoce do câncer de mama e como a ciência tem papel fundamental nas nossas vidas. 

 


Referências

  1.  Decoding Annie Parker, Unidas pela vida  (2013). Dirigido por Steven Bernstein, com Samantha Morton, Aaron Paul, Rashida Jones, Helen Hunt, Marley Shelton, Bradley Whitford, Maggie Grace, Kate Micucci.
  2. https://www.forbes.com/sites/elaineschattner/2015/03/29/chatting-with-annie-parker-a-patients-perspective-on-how-cancer-care-has-changed-since-the-1970s/#12b76e101b72
  3. https://www.nfcr.org/blog/pioneering-gene-work-dr-mary-claire-king/
Testes genéticos para o Transtorno do Espectro Autista (TEA)

Testes genéticos para o Transtorno do Espectro Autista (TEA)

Conheça o Transtorno do Espectro Autista

 

O Transtorno do Espectro Autista (TEA), conhecido como autismo, é uma doença complexa que afeta o neurodesenvolvimento ainda na infância. Suas causas são múltiplas e na maioria dos casos ainda não estão totalmente explicadas, mas sabe-se que fatores genéticos possuem forte contribuição na sua etiologia. 

Várias alterações genéticas já foram associadas à etiologia do autismo e, apesar do diagnóstico ser essencialmente clínico, a elucidação da etiologia do autismo traz uma série de benefícios para o paciente e sua família

Nas últimas duas décadas, com o avanço das técnicas de genética, como o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e o microarray de DNA, tem aumentado consideravelmente a proporção de casos de TEA que tenha a causa esclarecida. 

Mas ainda há muitas dúvidas em relação aos testes genéticos que podem contribuir na identificação da etiologia do TEA. Nesse artigo iremos apresentar os testes genéticos indicados para auxiliar o diagnóstico do autismo. 

 

O que é o TEA?

O TEA é um grupo de transtornos do neurodesenvolvimento de início precoce que são caracterizados por comprometimento nas habilidades sociais e comunicativas, e comportamentos repetitivos e estereotipados (1, 2). 

A manifestação clínica dos pacientes com TEA é extremamente variável, com indivíduos podendo apresentar os mesmos sintomas em diferentes graus. Por exemplo, alguns pacientes são averbais enquanto outros possuem apenas dificuldades de fala pontuais. Além disso, indivíduos com TEA também podem apresentar outros sintomas, como hiperatividade, problemas gastrointestinais, transtornos de sono e até epilepsia (1).

Estima-se que 1% da população possua TEA (1, 3).

 

Quais são as causas do TEA?

As causas do TEA são múltiplas. 

Na maioria dos casos de TEA não é possível definir uma etiologia clara. A relação da influência dos fatores genéticos e ambientais sobre o risco do TEA ainda está em discussão, contudo todos os estudos epidemiológicos e genéticos apontam para uma forte contribuição genéticaDiferentes alterações em diferentes genes atuam juntos seguindo um modelo poligênico ou somados a fatores ambientais, seguindo o modelo multifatorial (2). 

Alterações genéticas raras e comuns que são fatores de risco para TEA são alvo de vários estudos. Pesquisas sobre a influência de fatores ambientais, como infecções maternas ou o uso de medicamentos durante a gravidez também ainda estão sendo realizadas (2, 4). 

No futuro saberemos quais os fatores genéticos e ambientais responsáveis pela maioria dos casos de autismo. Porém, hoje, 20 a 40% dos casos de TEA, a depender do estudo, tem uma causa genética conhecida e que pode ser identificada em testes genéticos. Eles serão discutidos no tópico a seguir. 

 

Quais são as principais causas genéticas conhecidas de TEA?

Variações no número de cópias (Copy Number Variations, CNVs) são identificadas 10-30% dos pacientes com TEA. As CNVs abrangem as microdeleções e microduplicações maiores do que 1kb (1.000 pares de bases), e podem incluir um ou mais genes. Devido à importância das CNVs como causa de TEA, exames de microarray são hoje sugeridos em todos os protocolos de investigação, como será discutido abaixo. 

Alterações cromossômicas, como grandes deleções, duplicações e rearranjos equilibrados são responsáveis por 3% dos casos de TEA. Por isso, o cariótipo, exame capaz de identificar alterações cromossômicas, está sendo substituído pelo microarray que apresenta taxa diagnóstica superior.

Em alguns casos, apenas uma alteração em um único gene é capaz de causar o TEA em um indivíduo, seguindo, portanto, um modelo monogênico (2). Nessa categoria estão incluídas as alterações no gene MECP2 que causam síndrome de Rett (4% dos casos de TEA em meninas), a expansão no gene FMR1 que causa X-frágil (1-5% dos casos de TEA) e as alterações no gene PTEN, responsável por até 5% dos casos de TEA associados a macrocrania. 

Embora mais raros, alterações em genes que causam doenças metabólicas também podem causar TEA.  

 

Diagnóstico do TEA

Não existe um marcador molecular ou bioquímico do TEA, sendo o diagnóstico essencialmente clínico e comportamental, feito no consultório médico (4).

Contudo, o esclarecimento da etiologia do TEA através do diagnóstico genético traz vários benefícios para o paciente e sua família (4).

Os testes genéticos são importantes ferramentas para compreender a causa do TEA e podem ser indicados a depender de fatores individuais como sinais clínicos característicos de alguma síndrome (dismorfismos craniofaciais, deficiência intelectual, entre outros), histórico familiar de TEA ou outras doenças psiquiátricas, entre outros. Leia mais abaixo.

O diagnóstico genético estabelecido promove um aconselhamento genético mais adequado para a família, o esclarecimento dos riscos de outros (futuros) membros da família também terem TEA, possíveis outros sintomas associados, possibilidade de fertilização in vitro com seleção de embriões, além de contribuir para eliminar exames desnecessários, entre outros (4). 

 

Testes genéticos para autismo

Existem diversas diretrizes internacionais com recomendações sobre o protocolo de investigação etiológica do TEA. Um dos primeiros a ser estabelecido foi o do Colégio Americano de Genética Médica (ACMG), em 2013 (4).

De maneira geral, as diferentes diretrizes recomendam que, primeiramente, seja feita uma avaliação clínica/morfológica cuidadosa do paciente junto a avaliação da história familiar para determinar se o paciente possui características físicas (dismorfismos) indicativas de alguma síndrome. Caso haja suspeita de síndrome, sugere-se que seja realizado o teste genético/molecular mais adequado (4). 

Além disso, os protocolos recomendam que a busca por CNVs seja feita em todos os casos de TEA através do microarray genômico (por SNP-array ou  CGH-array) (4). Alguns protocolos consideram a realização do cariótipo (2, 4). 

No Brasil, a ANS (Agência Nacional de Saúde Suplementar) no rol de procedimentos e eventos em saúde de 2018 determina que o microarray genômico seja realizado apenas após um resultado normal no cariótipo e no teste para síndrome do X-frágil (6). Consulte seu plano de saúde.

Para a maioria dos casos de TEA, não há sinais clínicos que indiquem uma alteração genética específica. No entanto, o TEA pode ser parte dos sintomas de uma série de doenças monogênicas  ou, mais raramente, metabólicas. Dentre elas, três destacam-se por serem mais prevalentes em indivíduos com TEA: a síndrome do X-frágil, a síndrome de Rett, e a síndrome de Cowden (4). 

Portanto, além do microarray genômico, em geral, recomenda-se que: 

  • Pacientes do sexo masculino façam o teste da síndrome do X-frágil (gene FMR1).
  • Pacientes do sexo feminino façam sequenciamento do gene MECP2. 
  • Pacientes com  macrocrania (perímetro cefálico maior do que > 2.5 desvios padrão acima da média para a idade) realizem o sequenciamento do gene PTEN.

Alguns protocolos consideram realizar o teste da síndrome do X-frágil em pacientes do sexo feminino que apresentarem alguns sinais clínicos suspeitos e/ histórico familiar, e o sequenciamento do gene MECP2 em pacientes do sexo masculino com sinais clínicos suspeitos (4, 5).

Mais recentemente, com a popularização do NGS, o sequenciamento do genoma completo, do exoma, e os painéis de genes se tornaram mais acessíveis e começaram a ser utilizados para o diagnóstico de casos de TEA sem diagnóstico conclusivo mesmo após a realização dos outros exames (4,5). 

É importante lembrar que somente um médico pode avaliar os benefícios do exame genético para o paciente e definir qual exame é mais adequado. Por isso, converse com seu médico! 

 

 Testes genéticos para autismo e a Mendelics

Para auxiliar os médicos, os pacientes e seus familiares em busca do diagnóstico genético do TEA, a Mendelics desenvolveu o Painel de Autismo. Utilizando a tecnologia de NGS, o Painel de Autismo analisa 42 genes associados ao TEA, incluindo o MECP2 e o PTEN.

Além disso, a Mendelics oferece os outros exames genéticos recomendados pelos protocolos internacionais: o cariótipo, SNP-array, o teste da síndrome do X-frágil (gene FMR1).

Para saber mais entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site. 

Dúvidas? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo.  

Importante: Esse post tem caráter educativo. Recomendamos fortemente que o paciente seja acompanhado por um médico que orientará qual a melhor maneira de se proceder. Converse com seu médico.

 


Referências

1 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013.

2- Bourgeron, T. From the genetic architecture to synaptic plasticity in autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci 16, 551–563 (2015). https://doi.org/10.1038/nrn3992

3- Christensen DL, Baio J, Van Naarden Braun K, Bilder D, Charles J, Constantino JN, Daniels J, Durkin MS, Fitzgerald RT, Kurzius-Spencer M, Lee LC, Pettygrove S, Robinson C, Schulz E, Wells C, Wingate MS, Zahorodny W, Yeargin-Allsopp M; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years–Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2012. MMWR Surveill Summ. 2016;65(3):1-23. Erratum in: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(15):404

4-Schaefer GB, Mendelsohn NJ; Professional Practice and Guidelines Committee. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions. Genet Med. 2013;15(5):399-407. Erratum in: Genet Med. 2013;15(8):669

5- Rol ANS 2018 <http://www.ans.gov.br/images/stories/Plano_de_saude_e_Operadoras/Area_do_consumidor/rol/b_rol_2018_110.pdf>

Entenda o Sequenciamento de Nova Geração (NGS)

Entenda o Sequenciamento de Nova Geração (NGS)

Sequenciamento de Nova Geração (NGS) – a (re)evolução do sequenciamento de DNA

A última década na Medicina foi marcada pelas grandes inovações que a genética trouxe para as áreas de oncologia, doenças raras e medicina reprodutiva. Essa revolução só foi possível com o advento dos primeiros sequenciadores de Nova Geração (Next Generation Sequencing, NGS), a partir da segunda metade da década de 2000.

No passado os médicos solicitavam o sequenciamento de genes de maneira sequencial, o que implicava gravemente no tempo e custo necessário para se chegar a um diagnóstico – quando esse, de fato, era possível de ser feito.

Os equipamentos de NGS aumentaram em milhões de vezes a capacidade de análise do genoma humano e reduziram o custo e tempo de sequenciamento.

Entenda mais sobre sequenciamento de DNA e como o advento do sequenciamento de Nova Geração revolucionou as análises genéticas nesse post.

 

O que é o Sequenciamento de DNA? 

genoma, cromossomo, da, sequencia de dna

Figura 1. Imagem ilustrativa das divisões do genoma humano.

O genoma humano é o conjunto total de DNA presente em cada uma das nossas células. O genoma humano é formado por três bilhões de pares de bases e entre 20.000 a 22.000 genes. 

O processo que permite o conhecimento da exata ordem da sequência das bases no DNA é chamado sequenciamento (Figura 1)

 

Para que serve o sequenciamento? 

Os genes são a parte nosso genoma que contém a informação para a produção de proteínas que são responsáveis pelas características e funcionalidades do nosso corpo. 

Os genes são formados por éxons e íntrons, mas apenas os éxons (chamados de regiões codificadoras) são traduzidos em proteínas (FIgura 2). Os éxons correspondem a apenas 2% do genoma humano. 

gene, exon, intron, dna

Figura 1: Ilustração de um gene, seus éxons e íntrons.

 

Os exames de sequenciamento buscam identificar alterações na sequência dos éxons que possam afetar a função das proteínas e relacioná-las com quadros clínicos. 

O pouco conhecimento que temos hoje sobre o impacto clínico das alterações genéticas nas regiões não codificantes (íntrons e regiões não-gênicas) faz com que as análises concentram-se nas regiões de éxons ou próximas a elas. 

 

Entenda a técnica de Sequenciamento de Nova Geração

Desde a década de 70 foram desenvolvidas várias metodologias de sequenciamento: Shotgun, Sanger, Sequenciamento de Nova Geração, entre outras. Da década de 80 até metade da década de 2000 o Sequenciamento pelo método de Sanger era o principal método utilizado. 

A partir da segunda metade da década de 2000, a técnica de Sequenciamento de Nova Geração (Next Generation Sequencing, NGS) surgiu e gradativamente substituiu o método de Sanger. 

O Sanger sequencia os fragmentos de DNA individualmente, enquanto o NGS é uma técnica de sequenciamento em larga escala, no qual milhões e até bilhões de fragmentos são sequenciados simultaneamente em uma única corrida. 

Outra grande inovação do NGS foi a possibilidade de sequenciar em uma única corrida centenas de amostras.  O DNA dos pacientes que serão processados juntos são “marcados” com um identificador próprio (“barcode” ou “index”) de forma que é possível diferenciá-las na etapa de análise. As inovações técnicas do NGS também permitiram reduzir os custos do sequenciamento, que vêm decrescendo significativamente nos últimos 18 anos. 

 

Conheça as principais etapas do NGS

 

– Preparação de biblioteca 

Na etapa laboratorial do NGS são realizados protocolos que permitem a captura/amplificação exclusiva das regiões de interesse de acordo com o exame solicitado pelo médico (Figura 3). 

fluxo ngs

Figura 3: Principais etapas do NGS

 

– Sequenciamento e Bioinformática 

Após a preparação laboratorial, a amostra do paciente é submetida ao sequenciamento. Os aparelhos NGS sequenciam a amostra de DNA gerando milhões de fragmentos curtos (chamados de reads). 

Para saber exatamente onde essas sequências estão localizadas no genoma da amostra analisada, as reads são comparadas a um genoma de referência construído no Projeto Genoma Humano. Alterações (variações) detectadas na amostra do paciente em relação ao genoma de referência são denominadas de “variantes”

A enorme quantidade de dados gerados pelo NGS exigiu o desenvolvimento de uma área batizada bioinformática. O objetivo da bioinformática é transformar a imensa quantidade de dados de gerados no sequenciamento em um único arquivo, compacto, que contenha as informações mais relevantes para a posterior interpretação e análise dos médicos ou cientistas. 

 

– Análise Médica 

O médico responsável pela análise do exame deve investigar na literatura e nos bancos de dados a possível associação da(s) variante(s) identificadas no sequenciamento ao quadro clínico do paciente. Nessa etapa, na Mendelics utilizamos o Abracadabra®, uma plataforma exclusiva que usa inteligência artificial para tornar as análises genéticas mais precisas e eficientes. 

 

Análises genéticas e a Mendelics

Ao trazer a tecnologia de NGS para o Brasil e oferecer exames genéticos complexos a preços acessíveis, a Mendelics contribuiu para democratizar o acesso ao diagnóstico genético e divulgar a importância dos exames de NGS entre os médicos, operadoras de saúde e pacientes. 

Quer saber mais sobre o NGS e sobre os exames da Mendelics que usam essa tecnologia?

Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.