Você conhece a Doença de Fabry?

Você conhece a Doença de Fabry?

Conheça a Doença de Fabry

 

A doença de Fabry é uma doença hereditária rara e progressiva caracterizada pelo acúmulo de um tipo de gordura no organismo (chamados glicoesfingolipídios), levando a sintomas graves e sistêmicos, principalmente no coração, sistema nervoso e nos rins. 

A doença ocorre em pessoas de ambos os sexos, mas seus sinais e sintomas são mais evidentes em homens devido à genética da doença. 

A doença se manifesta diferentemente em cada paciente e com diferentes gravidades, é dividida em duas formas:

  • Forma I ou clássica: sinais e sintomas se iniciam na infância ou adolescência e evoluem progressivamente até a vida adulta. 
  • Forma II ou tardia: sintomas iniciam no início da vida adulta e evoluem gravemente.

As formas de início tardio são, geralmente, subdiagnosticadas, por isso faltam informações sobre a prevalência dessa forma da doença. Estudos recentes observaram que a doença afeta 1 em cada 3.100 meninos. A frequência da doença em meninas ainda é desconhecida. 

Inicialmente a doença era tratada como uma doença de adulto, mas com o avanço dos métodos de diagnóstico e triagem na infância, observou-se que, mesmo que nas formas de início tardio, os cuidados e tratamentos podem se iniciar na infância. Por isso, hoje, o foco médico é diagnosticar crianças com Fabry o mais precocemente possível.

 

Quais os sinais e sintomas da doença de Fabry?

Os sintomas comuns incluem episódios de dor intensa e sensações de queimação e formigamento nas mãos e pés (dores neuropáticas), que podem ser desencadeados por exercícios, febre, fadiga e estresse. Além disso, com o avanço da idade, aglomerados de pequenas manchas escuras em vários locais da pele aumentam em tamanho e quantidade (angioqueratomas). 

Muitos pacientes também apresentam vários sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, falta de apetite), e perda na visão (alterações na córnea) e audição.

A doença de Fabry está associada a graves danos renais e cardíacos, que pioram com o tempo, podendo ser fatais. 

Se não tratada, a doença progride gravemente, acometendo o funcionamento de todo o organismo e das funções cognitivas, impactando fortemente a qualidade de vida das pessoas afetadas.

 

Qual a causa da doença de Fabry?

A doença de Fabry é causada por alterações (mutações) no gene GLA, que produz a enzima alfa-galactosidase A (α-Gal A) responsável por degradar moléculas de gordura, principalmente a globotriaosilceramida (Gb3 ou GL-3) encontradas nos lisossomos (compartimento celular responsável por digerir e reciclar moléculas) presentes nas células do corpo inteiro. 

Em pacientes com Fabry, a falta ou redução da α-Gal A faz com que moléculas de gordura se acumulem nas células

Como os lisossomos estão presentes em todos os tipos de célula, o acúmulo das moléculas de gordura ocorre em todo o organismo, ocasionando os sintomas multissistêmicos da doença. Os primeiros sintomas aparentes ocorrem em pequenos vasos sanguíneos, no coração e nos rins, porém, com o tempo (e sem tratamento), podem ser vistos em praticamente todos os órgãos. 

Os sintomas da doença e a sua gravidade vão depender da quantidade e da qualidade do funcionamento da α-Gal A: uma enzima incapaz de funcionar ou com atividade baixa está associada ao desenvolvimento do tipo clássico de doença de Fabry, enquanto a atividade moderada está ligada à forma de início tardio.

 

Como Fabry pode ser herdada?

O gene GLA está localizado no cromossomo X, um dos dois cromossomos sexuais:

  • Nos homens (que têm apenas um cromossomo X herdado da mãe), uma cópia alterada do gene em cada célula é suficiente para causar a doença, que é geralmente mais grave. 
  • Nas mulheres (que têm dois cromossomos X), a presença de uma cópia do gene sem mutação pode compensar parcialmente a outra cópia mutada (devido a inativação do X), por isso, os sintomas são variáveis, podendo ser mais ou menos graves.

Por ser uma doença ligada ao X, assume-se erroneamente que as mulheres são apenas portadoras da mutação e não manifestam a doença. Após diversos estudos, sabe-se que mulheres podem manifestar a doença tão gravemente quanto os homens, devido a inativação do X. 

Mulheres com Fabry tem 50% de chance de transmitir o gene GLA mutado para seus filhos, independentemente do sexo. 

Já os homens com Fabry vão transmitir o gene mutado para todas as filhas e para nenhum dos seus filhos homens, pois os meninos só recebem um cromossomo Y de seus pais, em vez de um cromossomo X.

É importante que seja feito aconselhamento genético em famílias com histórico de Fabry para que os pais compreendam suas chances de ter outro filho com a doença e, principalmente, para que outros familiares portadores sejam identificados e possam conhecer seus riscos.

Para entender mais sobre padrões de herança de doenças genéticas, leia esse artigo.

 

Como é feito o tratamento da doença de Fabry?

A doença de Fabry não tem cura, mas tem tratamento. 

Atualmente (09/2021), existem três opções de tratamentos aprovados pela ANVISA no Brasil: dois através da TRE (terapia de reposição enzimática, alfa e beta agalsidase), que repõem a enzima α-Gal A em falta no organismo, evitando danos aos órgãos dos pacientes e melhorando sua qualidade de vida; e um medicamento para pessoas com mutações específicas (Cloridrato de Migalastate). 

O tratamento só deve ser iniciado por um médico especialista em doença de Fabry ou doenças do metabolismo/de depósito lisossomal. 

Ainda não existe tratamento incorporado no Sistema Único de Saúde (SUS).

Além disso, analgésicos para controlar as dores neuropáticas e medicamentos para tratar os sintomas cardiovasculares também podem ser usados. Pacientes mais graves com insuficiência renal podem necessitar de diálise e transplante renal.

Além do tratamento medicamentoso, pacientes com Fabry necessitam de acompanhamento por vários especialistas e equipe multidisciplinar, com realização periódica de exames laboratoriais e avaliações clínicas. 

 

O diagnóstico precoce é fundamental 

Por ser uma doença rara e multissistêmica, a doença de Fabry é, consequentemente, pouco conhecida e possui um maior desafio para o seu diagnóstico precoce visto que os primeiros sinais são muito inespecíficos, principalmente em meninas, e são frequentemente confundidos com outras doenças.

Mesmo pacientes assintomáticos são beneficiados pelo diagnóstico e acompanhamento precoce, pois muitas alterações, principalmente na função renal, ficam ocultas até se tornarem mais graves. Quanto mais tarde o diagnóstico é feito, mais tarde o tratamento é iniciado, impactando diretamente a qualidade e expectativa de vida do paciente.

 

Como é feito o diagnóstico da doença?

A suspeita de Fabry é feita com base em exames clínicos, e nos sinais e sintomas do paciente.

Em meninos, o diagnóstico pode ser confirmado através de exames laboratoriais para detectar níveis anormais de atividade da α-Gal A.

Como muitas pacientes meninas podem ter uma atividade da α-Gal A dentro da normalidade, este teste não fornece um diagnóstico preciso, sendo indicado realizar um exame genético para identificação das variantes presentes no gene GLA.

Para ambos os sexos, a confirmação do diagnóstico da doença é feita pelo exame genético capaz de detectar variantes patogênicas no GLA, a única maneira conclusiva de diagnosticar a doença de Fabry, sendo recomendado para qualquer indivíduo com diagnóstico clínico confirmado ou suspeito, ou histórico da doença na família.

 

Diagnóstico da doença de Fabry na Mendelics

A Mendelics possui diversos Painéis de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para doenças metabólicas e doenças genéticas de início precoce.

Para o diagnóstico de Fabry, a Mendelics oferece o Painel de Doenças Tratáveis e o Painel de Distúrbios da Função Renal, entre outros.

Converse com um médico de sua confiança e, se houver a necessidade de um exame diagnóstico genético, entre em contato conosco!

Conheça a Mendelics

Quer saber mais sobre a Doença de Fabry? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 


Referências

  • Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427. doi:10.1016/j.ymgme.2018.02.014
  • Germain DP, Fouilhoux A, Decramer S, et al. Consensus recommendations for diagnosis, management and treatment of Fabry disease in paediatric patients. Clin Genet. 2019;96(2):107-117. doi:10.1111/cge.13546
  • https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
Genética na triagem neonatal

Genética na triagem neonatal

Testes genéticos complementam a triagem neonatal

Existem mais de 5.500 doenças raras que se manifestam na infância, e 80% delas têm causa genética. Por serem tantas, apesar de raras, essas doenças afetam 1 a cada 20 crianças nascidas vivas, e estima-se que cerca de 13 milhões de brasileiros tenham alguma doença rara.

Juntos, os raros são muitos!

A boa notícia é que centenas dessas doenças já têm tratamento disponível e testes genéticos já podem detectá-las desde o nascimento. Pensando nisso, a Mendelics desenvolveu o Teste da Bochechinha, o primeiro teste de triagem neonatal genético do Brasil e um dos primeiros a serem validados no mundo todo. O teste investiga mais de 340 doenças raras que se manifestam na infância e já possuem tratamento disponível. Visite o site do Teste da Bochechinha.

Quanto antes uma doença for diagnosticada, mais cedo o tratamento pode ser iniciado, minimizando as consequências mais graves.

Ainda mais interessante é que várias dessas doenças raras possuem tratamentos simples, como dietas restritivas que, se iniciadas logo nos primeiros meses de vida, conseguem impedir que os sintomas da doença se manifestem, melhorando muito a qualidade de vida da criança.

Infelizmente, as doenças raras podem apresentar sintomas semelhantes aos de doenças mais comuns e, por isso, frequentemente são diagnosticadas incorretamente. As crianças raras precisam consultar diversas especialidades médicas, e levam em média 3 anos para serem corretamente diagnosticadas.

Como muitas doenças genéticas são progressivas, ou seja, pioram o quadro do paciente ao longo do tempo, esses 3 anos sem tratamento podem ser cruciais.

 

Diagnóstico de doenças raras na Triagem Neonatal

O Teste do Pezinho é a triagem neonatal mais conhecida no Brasil, pois está incorporado no SUS e é oferecido gratuitamente para todas as crianças brasileiras entre o 3º e 5º dia de vida. 

Esse teste atualmente analisa pelo menos 6 doenças (alguns estados analisam mais):

Felizmente, o teste será expandido a partir de 2022 e passará a cobrir cerca de 50 doenças.

Apesar de ser uma grande evolução, ainda está muito longe de cobrir todas as doenças raras que já possuem tratamento.

O Teste da Bochechinha é capaz de identificar as doenças dos testes do pezinho básico e ampliado e SCID e AGAMA, e centenas de outras doenças que não são investigadas nesses testes*, dentre elas doenças comuns como intolerância hereditária à frutose e outras como distrofia muscular de Duchenne e atrofia muscular espinhal (AME)

A coleta é feita com o auxílio de um cotonete swab no interior da bochecha do bebê. Esse cotonete coleta algumas células que se desprendem na bochecha e contém o DNA que será analisado.

Com uma coleta simples e rápida, que pode ser feita logo no primeiro dia de vida do bebê, o Teste da Bochechinha permite que o diagnóstico de centenas de doenças raras seja feito precocemente.

*É importante frisar que o Teste da Bochechinha não substitui o Teste do Pezinho do SUS, mas o complementa, deixando a triagem neonatal da criança mais completa e informativa.

tabela comparativa dos exames de triagem neonatal

Converse com seu médico pediatra sobre o Teste da Bochechinha.

Veja também o boletim Genética na Saúde com Mendelics, produzido pela G-lab e divulgado na CBN.


 

 


Referências

Ministério da Saúde – Triagem Neonatal Biológica – Manual Técnico

INTERFARMA – Doenças Raras: A urgência do acesso à saúde

 

Você sabe o que são Erros Inatos do Metabolismo?

Você sabe o que são Erros Inatos do Metabolismo?

Conheça mais sobre os Erros Inatos do Metabolismo

Os Erros Inatos do Metabolismo são doenças genéticas, hereditárias, que causam o mau funcionamento de alguma via metabólica. Com isso, o paciente apresenta níveis alterados de algumas substâncias importantes para o bom funcionamento do organismo.

Um diagnóstico precoce é essencial para essas doenças, pois o tratamento precisa ser iniciado o mais cedo possível para evitar as consequências mais graves dessas doenças. Mas como existem centenas de erros inatos, o diagnóstico pode ser bastante desafiador. 

Estima-se que cerca de 2 a cada 1.000 recém-nascidos são afetados por doenças causadas por esses erros.

 

Quais as causas dos Erros Inatos do Metabolismo?

Essas doenças são condições hereditárias causadas por alterações em um único gene, que leva ao mau funcionamento de alguma via metabólica do organismo. Cada via é responsável pelo processamento de nutrientes e produção de compostos específicos, e envolve diversas proteínas.

Essas proteínas são codificadas por seus respectivos genes. Por isso, existem diversos Erros Inatos do Metabolismo, causados por alterações em diversos genes que codificam alguma proteína envolvida nesses processos metabólicos.

A fenilcetonúria, por exemplo, é causada por alterações no gene PAH, que codifica a proteína fenilalanina hidroxilase (PAH). Essa enzima é responsável por metabolizar o aminoácido fenilalanina, que se acumula no organismo dos pacientes com essa doença, podendo levar ao atraso de desenvolvimento neuropsicomotor e deficiência intelectual permanente.

Os Erros Inatos do Metabolismo podem ser classificados em grandes categorias dependendo do tipo de via metabólica afetada:

Quadro informativo listando os tipos de erros inatos do metabolismo e exemplos de doenças em cada grupo

 

Como essas doenças são herdadas?

Grande parte dos Erros Inatos têm padrão de herança autossômico recessivo. Isso significa que é preciso herdar cópias alteradas do gene causador da doença tanto da mãe quanto do pai.

Nesse tipo de herança, quando a pessoa possui somente uma cópia alterada (do pai ou da mãe), ela não desenvolve sintomas, mas é portadora, e tem um risco aumentado de ter filhos com doença.

 

Como é feito o diagnóstico?

Existem centenas de Erros Inatos do Metabolismo, e isso dificulta o diagnóstico.

Essas doenças se manifestam logo na infância e muitas vezes são diagnosticadas somente após meses ou anos do aparecimento dos sintomas. O que não é ideal.

Como elas afetam vias importantes no organismo, o diagnóstico precoce é essencial para que o tratamento possa ser iniciado o mais cedo possível, minimizando consequências mais graves da doença.

O Teste do Pezinho, um teste de triagem neonatal obrigatório e gratuito no Brasil, avalia algumas doenças desse grupo, como a Fenilcetonúria e a Deficiência de Biotinidase, causada por alterações no gene BTD que pode levar a distúrbios neurológicos e cutâneos.

As versões expandidas do Teste do Pezinho, disponíveis na rede privada e que analisam até 100 doenças, cobrem algumas dezenas de Erros Inatos do Metabolismo.

O Teste da Bochechinha, a triagem neonatal genética desenvolvida pela Mendelics, avalia mais de 120 doenças desse grupo dentre as mais de 320 doenças analisadas. Todas as doenças investigadas no teste são tratáveis e se desenvolvem na infância.

Caso já exista uma suspeita de doença causada Erros Inatos do Metabolismo, a Mendelics oferece o Painel de Doenças Tratáveis para confirmação do diagnóstico clínico. Esse exame exige um encaminhamento médico.

 

Quais os tratamentos?

Os Erros Inatos do Metabolismo afetam vias metabólicas causando acúmulos ou deficiências de substâncias no organismo. Os tratamentos para essas doenças consistem na regulação dos níveis metabólicos dessas substâncias. Muitas vezes tratamentos simples como restrição ou suplementação alimentar são suficientes para que o paciente tenha uma vida saudável.

A fenilcetonúria, por exemplo, pode ser manejada evitando alimentos ricos em fenilalanina, como carnes e laticínios, dentre outros. Já a deficiência de biotinidase é tratada com suplementação oral de biotina.

Os tratamentos para os erros inatos do metabolismo são muito eficientes, principalmente se a doença foi diagnosticada precocemente.

Consulte sempre o seu médico.


Referências:

National Human Genome Research Institute

Children’s Hospital of Pittsburgh

Nova pediatria

Você conhece a Deficiência de Biotinidase?

Você conhece a Deficiência de Biotinidase?

O QUE É A DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE?

 

A deficiência de biotinidase (DB) é uma doença genética causada pela falta da enzima responsável pelo metabolismo da biotina. Por isso, a doença faz parte do grupo de erros inatos do metabolismo. Se não tratada, a DB pode se manifestar nos primeiros meses de vida (entre o segundo e quinto mês), mais tarde na infância ou até mesmo na adolescência.

A doença é rara, com frequência estimada de 1 a cada 60.000 nascimentos.

Existem duas formas da doença, classificadas de acordo com a atividade residual da enzima. 

A deficiência profunda de biotinidase ocorre quando a atividade da biotinidase é reduzida para menos de 10% do normal.

A deficiência parcial de biotinidase ocorre quando a atividade da biotinidase é reduzida para entre 10% e 30% do normal. 

A forma mais grave é a ‘deficiência profunda de biotinidase’, que pode causar convulsões, atraso no desenvolvimento, tônus ​​muscular fraco (hipotonia), problemas respiratórios (hiperventilação e apnéia), perda de audição e visão, problemas de movimento e equilíbrio (ataxia), erupções cutâneas, alopecia (perda de cabelo) e uma infecção fúngica chamada candidíase. 

A forma mais branda é a ‘deficiência parcial de biotinidase’; sem tratamento, as crianças afetadas podem apresentar hipotonia, erupções cutâneas e alopecia. Os sintomas podem aparecer apenas durante período de estresse, como por exemplo quando ocorrem infecções graves ou diante de períodos de jejum. 

Quer saber mais sobre a DB e a importância dos exames genéticos para o diagnóstico e tratamento da doença? Leia mais abaixo.

 

QUAL É A CAUSA DA DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE?

A deficiência de biotinidase é causada por alterações no gene BTD. Esse gene fornece instruções para produzir uma enzima chamada biotinidase. Essa enzima recicla a biotina, uma vitamina do complexo B encontrada em alimentos como fígado, gemas de ovos e leite.  

Essa vitamina é essencial para o organismo, e está envolvida em importantes processos metabólicos como a gliconeogênese, a síntese de ácidos graxos e o catabolismo de vários aminoácidos. A biotinidase remove a biotina que está ligada às proteínas nos alimentos, deixando a vitamina em seu estado livre (não ligado). 

Alterações no gene BTD reduzem ou eliminam a atividade da biotinidase. 

O resultado é a falta da biotina livre, que prejudica a atividade das enzimas carboxilases dependentes de biotina, levando a um acúmulo de compostos tóxicos ao organismo.  Se essa condição não for tratada imediatamente, esse acúmulo de compostos tóxicos, causa os sintomas típicos da DB. 

Já foram identificadas mais de 200 alterações no BTD que causam a doença. 

 

COMO A DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE É HERDADA?

 

A DB é herdada de maneira autossômica recessiva. Isso significa que, para ter DB uma pessoa deve ter uma alteração em ambas as cópias do gene BTD em cada célula. 

Pessoas com DB herdam uma cópia alterada do gene do pai e da mãe. Os pais só possuem uma cópia do gene alterado e são chamados de portadores (Figura 1).

Portadores de uma doença autossômica recessiva, como a  DB, normalmente não apresentam sinais ou sintomas, mas precisam ser identificados para conhecerem os riscos de terem filhos com DB.

herança autossomica recessiva

Figura 1: Ilustração do padrão de herança autossômico recessivo.

 

COMO É FEITO O TRATAMENTO DA DOENÇA?

O tratamento da doença, que deve sempre ter orientação médica, consiste na suplementação oral de biotina livre

O tratamento precoce, com início antes dos sintomas, assegura ao bebê uma vida normal.  Caso a pessoa já tenha sintomas da doença, o tratamento pode melhorá-los.

Porém, algumas manifestações da doença são irreversíveis, como atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, e problemas visuais e auditivos. Por isso é recomendado que a doença seja identificada ainda no período neonatal. 

 

COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA DOENÇA?

A DB é faz parte do Programa Nacional de Triagem Neonatal do SUS, o Teste do Pezinho. Bebês com testes de triagem alterados, identificados no Teste do Pezinho, precisam ser submetidos a um exame confirmatório: o teste quantitativo da atividade de biotinidase ou o teste genético do BTD.

O teste quantitativo da atividade da biotinidase mede atividade enzimática no soro do bebê, porém, atraso na entrega da amostra, armazenamento inadequado da amostra e outros problemas técnicos podem ocasionar degradação da enzima e, consequentemente, resultados falso-negativos ou falsos-positivos. 

O teste genético analisa o DNA do paciente para identificar alterações no gene BTD que podem causar redução na atividade da enzima.  Esse é o teste mais preciso para identificar a doença, tanto em bebês assintomáticos quanto em pacientes de qualquer idade que tenham algum sintoma da doença.  

Além disso, o teste genético auxilia o aconselhamento genético da família, planejamento de futuros filhos dos pais e da criança. 

 

Diagnóstico genético e a Mendelics

Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de DB ou o recém-nascido teve o resultado do Teste do Pezinho positivo para DB, recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita.

Para o diagnóstico de deficiência de biotinidase a Mendelics oferece vários exames que analisam o gene BTD, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis

É importante ressaltar que exames de diagnóstico só podem ser realizando mediante solicitação e acompanhamento médico. Por isso converse com o seu médico!

A DB também é uma das mais 310 doenças do Teste da Bochechinha, o mais completo teste de triagem neonatal realizado no Brasil.  Bebês com alto risco de desenvolver DB, identificadas no Teste da Bochechinha, podem iniciar precocemente o acompanhamento médico e tratamento da DB.

Quer saber mais sobre o Deficiência de biotinidase e o Teste da Bochechinha? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 


Referências