Admirável Mundo Novo e a Manipulação Genética

Admirável Mundo Novo e a Manipulação Genética

Admirável Mundo Novo: Utopia ou profecia?

Se você já leu Admirável Mundo Novo, o famoso romance de Aldous Huxley, sabe que o livro retrata uma realidade muito diferente da que conhecemos hoje, onde a manipulação genética em humanos é uma prática rotineira. Se você não leu o livro, talvez tenha assistido o filme Gattaca, um clássico da ficção científica dos anos 1990, e que também retrata uma realidade distópica semelhante.

Em Admirável Mundo Novo, a genética humana foi moldada para o desenvolvimento de uma sociedade completamente saudável, sem qualquer doença, onde cada indivíduo é criado para um fim predeterminado.

Nesse post vamos falar um pouco sobre o mundo distópico apresentado no livro e discutir o que é realidade e o que é pura ficção.

 

Admirável mundo novo

A história se passa em um futuro distópico onde as pessoas são geradas de maneira totalmente artificial. Enquanto em Gattaca os embriões eram selecionados e inseminados artificialmente para passarem por uma gestação tradicional, em Admirável Mundo Novo todos são gerados e criados em uma espécie de fábrica até atingirem a idade adulta (1).

Se Gattaca já estava muito além do seu tempo, Admirável Mundo Novo, escrito em 1932, está tão distante da realidade que pode parecer completamente impossível.

Os cientistas responsáveis pela produção de embriões nessas fábricas usam diversas técnicas para alavancar o desenvolvimento de pessoas mais fortes e inteligentes para ocupar as posições mais altas da sociedade, e comprometer o desenvolvimento daquelas que ocuparão as posições mais baixas (1).

Todo o processo de seleção e desenvolvimento dos embriões é feito de forma a condicionar (treinar) aquele futuro indivíduo a exercer a sua função. Por exemplo, aqueles que trabalharão em locais mais quentes, como países tropicais ou dentro de fábricas, são inseminados e gerados em temperaturas maiores para que se acostumem a climas quentes (1).

Admirável Mundo Novo leva a manipulação genética ao extremo, insinuando que, no futuro, será possível desenvolver pessoas sob medida, controlando cada aspecto da fisiologia e comportamento.

Apesar de muito do que foi proposto no livro não respeitar as limitações da manipulação genética, ele mostra como essas técnicas podem ser utilizadas para melhorar a qualidade de vida das pessoas, diminuindo a incidência de doenças. Mas, então, o que é real e o que é ficção em Admirável Mundo Novo?

Tabela indicando o que é ficção e o que é real em Admirável Mundo Novo

 

Genética e Comportamento

As “fábricas de pessoas” de Admirável Mundo Novo, além de criarem os embriões todos in vitro, simulam as gestações desses embriões de forma totalmente sintética. Durante a gestação, os embriões são submetidos a diferentes condições de temperatura, luminosidade, e diferentes dietas, a depender da função que esse indivíduo deve exercer no futuro (1).

Esse condicionamento é a característica mais fantástica do processo reprodutivo descrito no livro, e corresponde muito pouco com a realidade.

Sabemos que algumas características do nosso comportamento têm contribuição genética. Na verdade, epigenética (abaixo). Mas o efeito do ambiente (educação, cultura, meio ambiente, estilo de vida etc), das nossas experiências, é muito mais marcante na determinação do nosso comportamento (2).

Epigenética: é um conjunto de alterações químicas que as nossas células usam para determinar quais genes ficam “ligados” e quais ficam “desligados”.

Porém, a relação entre o quanto da nossa epigenética pode ser “moldada” pelo ambiente, como a exposição a diferentes temperaturas ou diferentes dietas, ainda é muito pouco compreendida.

Além disso, sabemos que a epigenética muda durante a vida. Mesmo gêmeos idênticos (univitelinos), que têm o mesmo DNA, podem se tornar muito diferentes ao longo da vida, com epigenéticas bastante distintas (2).

Por isso, mesmo que fosse possível modelar o comportamento durante o desenvolvimento de um embrião, não há como impedir que ele mude durante a vida.

E, finalmente, alterar o processo natural de regulação epigenética utilizando essas técnicas de condicionamento pode causar alguns problemas. Erros nesse processo de regulação de genes ligados e desligados podem causar algumas síndromes, como:

    • Russel-Silver: alterações no braço curto do cromossomo 11 (em 11p15).
    • Angelman: alterações no braço longo do cromossomo 15 (em 15q11.2).
    • Prader-Willi: alterações no braço longo do cromossomo 15 (em 15q11.2). 
    • Beckwith-Wiedemann: alterações no braço curto do cromossomo 11 (em 11p15).

Apesar de não termos como controlar o surgimento dessas doenças, já é possível diagnosticá-las. A Mendelics disponibiliza exames de diagnóstico genético para essas quatro síndromes, além de muitas outras doenças de base genética.

 

Teste de Triagem de Portador – o que podemos fazer hoje?

Em Admirável Mundo Novo, as pessoas são “fabricadas” dentro de enormes laboratórios a partir de óvulos e espermatozoides selecionados (1). Como o livro foi escrito muito antes do surgimento das técnicas utilizadas para testes genéticos, não fica claro como essa seleção é feita.

Hoje temos testes específicos para verificar se os pais (e seus óvulos e espermatozóides) possuem alguma variante genética que pode ser passada para os filhos e causar doenças. São os testes de Triagem de Portador.

O Teste de Triagem de Portador da Mendelics testa mais de 160 genes associados ao desenvolvimento de mais de 150 doenças de base genética.

Assim, conhecendo os riscos de passarem variantes genéticas patogênicas (que causam doenças) para os filhos, os pais podem optar por fazer uma fertilização in vitro (FIV) e teste de diagnóstico genético pré-implantacional (PGD), para garantir que o bebê não receba essas variantes.

No entanto, o número de doenças que podemos analisar com esses testes ainda é limitado.

Conheça mais sobre Testes de Portador e Testes de Diagnóstico Genético Pré-Implantacional, além do nosso portfólio completo de exames genéticos no nosso site.

 


Referências:

  1. Aldous Huxley, Admirável Mundo Novo, 11ª ed. Rio de Janeiro: Hemus – Livraria Editora Ltda., 1969.
  2. D. S. Moore, “Behavioral epigenetics,” Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine, vol. 9, no. 1, p. e1333, Dec. 2016, doi: 10.1002/wsbm.1333.
CRISPR/Cas9: edição do DNA e o tratamento de doenças

CRISPR/Cas9: edição do DNA e o tratamento de doenças

CRISPR/Cas9: Prêmio Nobel de Química 2020


Em outubro de 2020, o mundo conheceu os vencedores do prêmio Nobel de química de 2020: duas cientistas, Dra. Jennifer Doudna e Dra. Emmanuelle Charpentier, foram laureadas pelo desenvolvimento de uma técnica de edição de genes chamada CRISPR/Cas9 (1). 

Em um artigo publicado na revista Science (2), em 2012, elas demonstraram que o CRISPR/Cas9, um mecanismo presente no sistema imunológico de bactérias – poderia  ser utilizado para editar o DNA humano in vitro.

Logo após essa publicação, laboratórios (e indústrias) no mundo todo passaram a explorar essa técnica em suas pesquisas, com diferentes aplicações.

O campo para uso do CRISPR/Cas9 é vasto, tanto para humanos quanto para animais e plantas. Muitas indústrias agrícolas estão desenvolvendo sistemas de controle de pragas, ou melhoramento de plantas (3).

Muito tem sido falado sobre essa técnica em todo o mundo. O CRISPR/Cas9, de fato, revolucionou a pesquisa científica na medicina e a genômica por ser um método de manipulação genética simples, versátil e preciso. 

Mais do que uma ferramenta de pesquisa, o CRISPR/Cas9 é uma esperança para muitas doenças genéticas finalmente terem um tratamento.

Mas o que é o CRISPR/Cas9 e por que se fala tanto dessa técnica? Nesse artigo, entenda essa técnica e saiba como ela pode ajudar no tratamento de doenças genéticas.

 

O CRISPR/Cas9

O CRISPR/Cas9 (sigla para Conjunto de Repetições Palindrômicas Regularmente Espaçadas em associação com a nuclease Cas9) é, hoje, o nome de uma técnica de biologia molecular capaz de editar (remover, adicionar, trocar) sequências de DNA localizadas em qualquer região do genoma. Essa técnica é baseada em um sistema de memória imunológica presente nas bactérias, usado para proteger as bactérias de invasões de vírus (2,3,4).

O sistema CRISPR/Cas9 consiste em duas moléculas:

  • Cas9: uma enzima (nuclease) que atua como um par de “tesouras” que pode cortar as duas fitas do DNA em um local específico no genoma.
  • RNA guia (gRNA): um pequeno pedaço de sequência de RNA (com cerca de 20 bases de comprimento) localizada dentro de uma estrutura de RNA mais longa. Essa molécula de RNA “guia” a Cas9 para a parte do genoma que deverá ser cortada.

E como o sistema atua?

Conhecendo previamente uma sequência no DNA que se quer alterar (como, por exemplo, uma mutação que causa uma doença), o gRNA é ‘fabricado’ para se ligar (ser complementar) a essa região específica. O gRNA leva a Cas9 até essa sequência complementar que corta essa região. Logo, o sistema de reparo de DNA, que é natural e intrínseco, ‘conserta’ a região que foi cortada acrescentando a(s) base(s) que foi removida (2,3,4).

Utilizando o sistema CRISPR/Cas9 é possível induzir o sistema de reparo do DNA a reparar o DNA alterado com uma sequência de interesse. Dessa forma, o sistema é capaz de reparar, silenciar e reprimir genes, entre outras alterações genômicas.

 

Edição do DNA e o tratamento de doenças

O CRISPR/Cas9 tem um enorme potencial para ser usado como ferramenta no tratamento de diversas doenças que possuem causa genética,  como câncer e doenças monogênicas, e  doenças infecciosas, como hepatite B e o HIV, por exemplo.

 

Câncer

O câncer é causado pelo acúmulo de alterações genéticas que levam a multiplicação desordenada das células formando um tumor. Existem vários fatores genéticos já identificados relacionados com a predisposição a desenvolver um tumor, com o local do crescimento do tumor, o seu tamanho e sua malignidade.

Estudos têm o aplicado sistema CRISPR/Cas9 para editar ou remover mutações em genes (oncogenes e proto-oncogenes) que causam essa proliferação celular descontrolada e podem resultar eventualmente em um câncer (5).

Outros estudos têm utilizado o sistema para entender fatores que desencadeiam o crescimento do tumor (tumorigênese) e sua malignidade para selecionar genes alvo para tratamento do câncer a partir de terapia gênica (5).

Além da terapia gênica focada nas alterações que promovem o câncer, resultados promissores foram vistos em estudos clínicos que utilizaram o CRISPR/Cas9 para imunoterapia de pacientes com câncer. Esses estudos retiraram células imunológicas do paciente com câncer (células T ou CAR-T), alteram essas células in vitro utilizando o  CRISPR/Cas9 e depois as reintroduziram no organismo do paciente. Os resultados foram positivos, mostrando que as células do sistema imune do paciente conseguiram rejeitar os tumores (6, 7).

 

Doenças infecciosas

O sistema CRISPR/Cas9 foi originalmente descoberto como um mecanismo de defesa de bactérias contra a invasão de vírus. Logo, é uma ferramenta que naturalmente demonstra ser promissora no tratamento de doenças infecciosas (2).

Vários estudos em células-tronco demonstram o potencial protetor do gene CCR5 contra o vírus HIV. Alterações nesse gene conferem resistência à infecção pelo vírus (8, 9).

Em 2018, uma notícia percorreu todas as mídias: um cientista chinês anunciou que duas bebês gêmeas nasceram após os embriões serem geneticamente modificados através da técnica de CRISPR/Cas9. Os embriões tiveram seu DNA editado, mais precisamente o gene CCR5, para que fossem resistentes ao vírus HIV. O cientista relatou que os bebês nasceram saudáveis e sem nenhuma sequela. Porém, a edição genética de embriões é um assunto controverso. O anúncio gerou diversas discussões mundiais e o cientista foi condenado (10).

Além da alteração de genes que conferem resistência ao vírus, o CRISPR/Cas9 se mostrou muito eficaz em um estudo que combinou a técnica de edição de genes com uma terapia anti-retroviral (ART) chamada LASER ART (Terapia Anti-retroviral de Longa Duração e Lenta Efetividade) (11).

A terapia combinada consiste em utilizar o LASER ART, que suprime a replicação do vírus lentamente no organismo e o CRISPR/Cas9 que consegue editar o genoma de células “reservatório” de vírus HIV, que por estarem latentes (“desativados”) não são afetadas pelo LASER ART. No estudo, os cientistas conseguiram eliminar o vírus HIV em ratos infectados (11).

Outras pesquisas exploram a aplicação terapêutica de CRISPR/Cas9 em várias outras doenças, incluindo o vírus influenza, Zika vírus, Dengue, vírus sincicial respiratório (VSR), herpesvírus (HSV) e o poliomavírus neurotrópico humano (JC) (12, 13, 14).

Além disso, várias infecções virais, como o vírus da hepatite B (HBV), o vírus Epstein-Barr (EBV) e o papilomavírus humano (HPV), estão relacionadas ao desenvolvimento alguns tipos de câncer, como câncer de fígado e de colo de útero. Diversos estudos também têm utilizado o CRISPR/Cas9 como estratégia para tratamento desses tipos de câncer, através da inativação do genoma do vírus ou pela inibição da sua replicação (15, 16, 17).

 

Doenças genéticas

A descoberta do sistema CRISPR/Cas9 revolucionou a engenharia genética e trouxe esperança para o tratamento e cura de muitas doenças. Além das aplicações descritas nos tópicos acima, atualmente, o CRISPR/Cas9 também tem sido utilizado em estudos visando o desenvolvimento de terapia gênica para diversas doenças genéticas. 

Diferentes estudos em camundongos demonstraram o potencial do CRISPR/Cas9 para corrigir surdez, distrofia muscular de Duchenne, hemofilia e deficiência da alfa1-antitripsina (18, 19, 20, 21).

Um exemplo promissor é a terapia baseada em transplante de células-tronco hematopoiéticas e progenitoras (HSPCs) corrigidas por CRISPR/Cas9 em pacientes com anemia falciforme e a beta talassemia, doenças causadas por mutações no gene da hemoglobina (HBB) (22, 23, 24). 

Através do CRISPR/Cas9 os cientistas conseguiram editar o gene HBB das células dos pacientes e recuperar a função normal da hemoglobina. Estudos clínicos estão sendo realizados para comprovar a segurança e eficácia desse tratamento (22, 23, 24).

 

Limitações 

De fato, o CRISPR/Cas9 é a grande esperança da medicina atualmente. Apesar desses (e outros) avanços que o CRISPR/Cas9 trouxe para o mundo e da rápida expansão dos estudos visando o desenvolvimento de novas terapias, muitas pesquisas ainda são necessárias para avaliar a eficiência e, principalmente, a segurança de utilizar essa técnica em humanos.

Estudos também demonstraram que muitas vezes, o sistema CRISPR/Cas9 erra o alvo e acaba editando outras regiões do genoma. Esse acontecimento é chamado de “off-targets” (fora do alvo) e é um importante fator limitante do uso do CRISPR/Cas9 in vivo em humanos. Ainda  é preciso entender como o sistema atua dentro do nosso organismo e quais as consequências de editar nosso genoma, para nós e para as futuras gerações.

Além disso, a edição do DNA levanta muitas questões éticas importantes. Comitês de ética do mundo todo têm discutido a aplicação da edição de genes em embriões. 

Obs: Para entender melhor como o sistema CRISPR/Cas9 atua, sugerimos esse vídeo


Referências

  1. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/
  2. https://science.sciencemag.org/content/337/6096/816.full
  3. El-Mounadi K, Morales-Floriano ML, Garcia-Ruiz H. Principles, Applications, and Biosafety of Plant Genome Editing Using CRISPR-Cas9. Front Plant Sci. 2020 Feb 13;11:56.
  4. Sun, J., Wang, J., Zheng, D., & Hu, X. (2019). Advances in therapeutic application of CRISPR-Cas9. Briefings in Functional Genomics. doi:10.1093/bfgp/elz031
  5. Jiang C, Meng L, Yang B, et al. Application of CRISPR/Cas9 gene editing technique in the study of cancer treatment. Clin Genet 2019. 
  6. Stadtmauer EA, Fraietta JA, Davis MM, Cohen AD, Weber KL, Lancaster E, Mangan PA, Kulikovskaya I, Gupta M, Chen F, Tian L, Gonzalez VE, Xu J, Jung IY, Melenhorst JJ, Plesa G, Shea J, Matlawski T, Cervini A, Gaymon AL, Desjardins S, Lamontagne A, Salas-Mckee J, Fesnak A, Siegel DL, Levine BL, Jadlowsky JK, Young RM, Chew A, Hwang WT, Hexner EO, Carreno BM, Nobles CL, Bushman FD, Parker KR, Qi Y, Satpathy AT, Chang HY, Zhao Y, Lacey SF, June CH. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. 2020 Feb 28;367(6481):eaba7365. 
  7. Garfall AL, Maus MV, Hwang WT, et al. Chimeric antigen receptor T cells against CD19 for multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373:1040–7.
  8.  Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722–5
  9.  Kang H, Minder P, Park MA, et al.CCR5 disruption in induced pluripotent stem cells using CRISPR/Cas9 provides selective resistance of immune cells to CCR5-tropic HIV-1 virus. Mol Ther Nucleic Acids 2015;4:e268.
  10. https://www.sciencemag.org/news/2019/12/chinese-scientist-who-produced-genetically-altered-babies-sentenced-3-years-jail
  11. Dash, P.K., Kaminski, R., Bella, R. et al. Sequential LASER ART and CRISPR Treatments Eliminate HIV-1 in a Subset of Infected Humanized Mice. Nat Commun 10, 2753 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-10366-y
  12. van Diemen FR, Kruse EM, Hooykaas MJ, et al. CRISPR/Cas9-mediated genome editing of Herpesviruses limits productive and latent infections. PLoS Pathog 2016;12:e1005701.
  13. Wollebo HS, Bellizzi A, Kaminski R, et al. CRISPR/Cas9 system as an agent for eliminating Polyomavirus JC infection.PLoS One 2015;10:e0136046.
  14. Li Y, Muffat J, Omer Javed A, Keys HR, Lungjangwa T, Bosch I, Khan M, Virgilio MC, Gehrke L, Sabatini DM, Jaenisch R. Genome-wide CRISPR screen for Zika virus resistance in human neural cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 7;116(19):9527-9532
  15. Ramanan V, Shlomai A, Cox DB, et al. CRISPR/Cas9 cleavage of viral DNA efficiently suppresses hepatitis B virus. Sci Rep 2015;5: 10833.
  16. Yuen KS, Chan CP, Wong NH, et al. CRISPR/Cas9-mediated genome editing of Epstein–Barr virus in human cells. J GenVirol 2015;96:626–36.
  17. Sanchez-Rivera FJ, Jacks T. Applications of the CRISPR-Cas9 system in cancer biology. Nat Rev Cancer 2015;15:387–95.
  18. Nelson CE, Wu Y, Gemberling MP, Oliver ML, Waller MA, Bohning JD, Robinson-Hamm JN, Bulaklak K, Castellanos Rivera RM, Collier JH, Asokan A, Gersbach CA. Long-term evaluation of AAV-CRISPR genome editing for Duchenne muscular dystrophy. Nat Med. 2019 Mar;25(3):427-432. 
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  21. Bjursell M, Porritt MJ, Ericson E, Taheri-Ghahfarokhi A, Clausen M, Magnusson L, Admyre T, Nitsch R, Mayr L, Aasehaug L, Seeliger F, Maresca M, Bohlooly-Y M, Wiseman J. Therapeutic Genome Editing With CRISPR/Cas9 in a Humanized Mouse Model Ameliorates α1-antitrypsin Deficiency Phenotype. EBioMedicine. 2018 Mar;29:104-111. 
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