Hipotireoidismo congênito: genética, diagnóstico e tratamento

Hipotireoidismo congênito: genética, diagnóstico e tratamento

O que é Hipotireoidismo Congênito?

O hipotireoidismo congênito (HC) é uma doença rara caracterizada pela perda parcial ou completa da função da glândula tireoide (hipotireoidismo) desde o nascimento (por isso é chamado de congênito). 

É uma doença grave que acomete 1 em cada 2.500 mil recém-nascidos e, se não tratada, pode levar a sintomas graves. 

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A glândula tireoide é um tecido em forma de borboleta (com dois lobos) localizado na parte inferior do pescoço. A tireoide atua na produção dos hormônios T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina), responsáveis pela regulação de todos os sistemas do organismo e essenciais durante toda a vida. 

Na infância, esses hormônios estão envolvidos no crescimento, no desenvolvimento do cérebro e no metabolismo do corpo.

É importante salientar que todo mundo possui tireoide. O que causa uma doença é o seu mau desenvolvimento ou funcionamento.

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La glándula tiroideaes un tejido con forma de mariposa (con dos lóbulos) situado en la parte inferior del cuello. La tiroides participa en la producción de las hormonas T3 (triyodotironina) y T4 (tiroxina), que son responsables por la regulación de todos los sistemas del cuerpo y son esenciales durante toda la vida. 

En la infancia, estas hormonas están involucradas en el crecimiento, el desarrollo del cerebro y el metabolismo del cuerpo.

Es importante destacar que todo el mundo tiene tiroides. Lo que causa una enfermedad es su mal desarrollo o funcionamiento.

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hipotireodismo

O hipotireoidismo congênito é uma das causas mais comuns de deficiência intelectual e uma das doenças endócrinas mais frequentes na infância, mas que pode ser evitada.

 

Quais os principais sintomas do Hipotireoidismo Congênito?

Os hormônios tireoidianos são fundamentais para a formação do sistema nervoso central desde o desenvolvimento embrionário até os dois anos de idade. Por isso, os principais sintomas da ausência dos hormônios tireoidianos são deficiência intelectual e manifestações neurológicas incluindo ataxia, incoordenação, estrabismo, movimentos coreiformes e perda auditiva.

A maioria das crianças com hipotireoidismo congênito nasce sem manifestações clínicas aparentes e os sintomas, geralmente inespecíficos, podem surgir semanas ou meses após o nascimento. Em consequência disso, somente uma pequena parcela dos recém-nascidos são diagnosticados clinicamente. Por isso, a triagem neonatal da doença é tão fundamental.

 

Hipotireoidismo Congênito: causas e classificações

O hipotireoidismo congênito ocorre quando a glândula tireoide não se desenvolve ou não funciona perfeitamente, podendo ser classificado, dessa forma, em primário, secundário e terciário: 

  • Primário: quando ocorre uma alteração na formação ou na função da glândula tireoide. 

A maioria dos casos (85-90%) é causada pela disgenesia tireoidiana, que pode ser a ausência da glândula (agenesia, 35-40% dos casos), redução do seu tamanho (hipoplasia, 5%) ou a localização anormal (ectopia, 30-45%) da glândula tireoide.

Nos 10-15% restantes dos casos de HC Primário, uma tireoide de tamanho normal ou aumentada está presente, mas há falhas na produção dos hormônios tireoidianos, chamada de disormonogênese.

  • Secundário: quando ocorre deficiência do hormônio estimulador da tireoide (TSH) hipofisário (a hipófise é a glândula localizada no cérebro que, dentre outras funções, atua no controle da tireoide).
  • Terciário: quando ocorre uma deficiência do hormônio liberador da tireotrofina (TRH) no hipotálamo (órgão presente no cérebro que, dentre outras funções, atua no controle da tireoide).

As formas secundária e terciária de HC são também classificadas como Hipotireoidismo Congênito Central, e são muito raras: a incidência é de 1 caso para aproximadamente 100 mil nascidos vivos. 

A maioria dos casos de hipotireoidismo congênito ocorre isoladamente e não há histórico familiar. A doença pode ser causada por uma variedade de fatores, ambientais e genéticos. 

Algumas causas ambientais conhecidas são: ingestão materna insuficiente ou em excesso de iodo durante a gestação, uso materno de medicamentos antitireoidianos, passagem de anticorpos maternos que bloqueiam o receptor de TSH pela placenta e grandes hemangiomas hepáticos.

 

A genética do Hipotireoidismo Congênito

Cerca de 15-20% dos casos de hipotireoidismo congênito têm causa genética conhecida.

Em 2% dos casos de disgenesia tireoidiana, a causa são mutações em genes responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento da glândula tireoide (como NKX2-1, FOXE1, TSHR e PAX8). 

A disormonogênese tireoidiana está associada a alterações em um dos vários genes envolvidos na produção de hormônios da tireoide, incluindo os genes DUOX2DUOX2A, SLC5A5, TG, TPO, NIS, PDS e THOX2. Alterações nesses genes interrompem a produção e ocasionam os baixos níveis dos hormônios tireoidianos. 

O Hipotireoidismo Congênito Central é, geralmente, causado por alterações estruturais, ou de desenvolvimento, do hipotálamo ou da hipófise, e está associado a alterações em diversos genes, como o HESX1, LHX4, TSHB , THRH, IGSF1, TBL1X.

hipotireoidismo congênito

 

Como o Hipotireoidismo Congênito é herdado?

A maioria das formas genéticas do Hipotireoidismo Congênito Primário possui um padrão de herança autossômica recessiva. Nesses casos, para ter a doença, o bebê precisa herdar as duas cópias do gene alterado, uma do pai e outra da mãe. 

Quando a criança herda apenas um gene alterado (do pai ou da mãe), ela é considerada“portadora” (do inglês, “carrier”). Portadores não têm sintomas da doença, porém podem passar o gene alterado para seus filhos. 

Em outros casos, quando a doença é causada, por exemplo, por mutações nos genes PAX8, TSHR e DUOX2, o hipotireoidismo congênito apresenta um padrão de herança autossômica dominante. Isto é, herdar apenas uma cópia do gene alterado é suficiente para causar a doença.

A alteração genética que causa a doença em um padrão “dominante” pode não ter sido herdada, mas ter surgido pela primeira vez na criança (mutação nova). Isso explica os casos de hipotireoidismo congênito causados por alterações genéticas e sem histórico familiar. 

O padrão de herança do hipotireoidismo congênito depende de qual gene está alterado. Portanto, é necessário o diagnóstico genético e aconselhamento com geneticista para entender a chance de ser transmitido e causar a doença em outros membros da família.

 

O Hipotireoidismo Congênito tem cura?

O hipotireoidismo congênito não tem cura, mas tem tratamento.

O tratamento envolve medicamentos para substituir os hormônios da tireoide que estão ausentes (reposição hormonal), como a levotiroxina. O início do tratamento é fundamental para prevenir as consequências do avanço dos sintomas, principalmente sequelas neurológicas. 

 

Como diagnosticar o Hipotireoidismo Congênito?

O hipotireoidismo congênito é considerado uma emergência pediátrica e faz parte do Programa Nacional de Triagem Neonatal do SUS, o Teste do Pezinho

Crianças identificadas na triagem neonatal e tratadas precocemente têm desenvolvimento físico e intelectual dentro do esperado para a idade. Caso não seja diagnosticado e tratado precocemente, a partir da 2ª semana de vida a deficiência dos hormônios tireoidianos poderá causar sintomas neurológicos graves no bebê.

O Teste do Pezinho é realizado através da coleta de gotas de sangue do calcanhar do bebê e o momento ideal para a coleta é entre 48h e 72h de vida.  

No Brasil, o teste de triagem neonatal de hipotireoidismo congênito analisa a concentração do hormônio TSH no sangue dos bebês. Contudo, o teste não é considerado um exame diagnóstico e bebês com o Teste do Pezinho alterado são convocados para uma consulta médica, com repetição do teste e avaliação clínica para a confirmação do diagnóstico.

Para a confirmação do diagnóstico é necessário realizar a dosagem do hormônio T4 (total e livre) e do TSH em amostra de sangue. 

Cerca de 5%-10% dos casos de HC não são diagnosticados no período neonatal devido à elevação tardia do TSH. Por isso, caso o bebê apresente sintomas sugestivos de HC, recomenda-se realizar a dosagem hormonal, mesmo que tenha apresentado resultados normais no Teste do Pezinho.

 

Diagnóstico genético do Hipotireoidismo Congênito

A Mendelics oferece exames para confirmação do diagnóstico de hipotireoidismo congênito, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis e o Painel das Endocrinopatias Neonatais que analisam os principais genes associados à doença, incluindo o NKX2-1, FOXE1, TSHR e PAX8

O hipotireoidismo congênito também é uma das mais de 340 doenças analisadas no Teste da Bochechinha, um teste de triagem neonatal genética desenvolvido pela Mendelics, que pode ser feito logo no primeiro dia de vida do bebê, permitindo que, caso haja uma alteração genética, a criança inicie o tratamento o mais cedo possível.

Converse com o seu médico e entre em contato com nossa equipe para mais informações.

 


Referências

 

Raquitismo Hipofosfatêmico: genética, diagnóstico e tratamento

Raquitismo Hipofosfatêmico: genética, diagnóstico e tratamento

Raquitismo hipofosfatêmico: o que é?

O raquitismo hipofosfatêmico é uma doença rara e progressiva causada por uma falha renal que leva a baixos níveis de fosfato no sangue (hipofosfatemia), fazendo com que os ossos se tornem dolorosamente moles e se dobrem facilmente. 

Se não tratada, especialmente durante o desenvolvimento ósseo da criança, leva a alterações irreversíveis nos ossos e nos dentes. No entanto, seguindo o tratamento apropriado, as crianças afetadas pela doença podem ter uma vida longa e saudável.

O que é Raquitismo?

Raquitismo é uma doença óssea da infância caracterizada por um defeito na mineralização óssea que leva a anormalidades da cartilagem da placa de crescimento, observadas predominantemente em ossos longos. Pode ocorrer devido à deficiência de cálcio, fósforo ou vitamina D.

O raquitismo hipofosfatêmico foi descrito pela primeira vez como raquitismo resistente à vitamina D por Fuller Albright porque um paciente não respondeu ao tratamento com vitamina D. Naquela época, a deficiência de vitamina D era a causa mais comum de raquitismo. Já o raquitismo hipofosfatêmico é causado por mutações em genes envolvidos na regulação do fosfato.

 

Raquitismo hipofosfatêmico (XLH) é uma doença rara que torna os ossos moles e dobráveis. Entenda a importância do diagnóstico genético no tratamento.

Entenda mais sobre as doenças esqueléticas hereditárias neste artigo.

 

Quais os sintomas do raquitismo hipofosfatêmico?

Os sintomas aparecem logo nos primeiros anos de vida, ficando mais evidentes após a criança começar a andar, e podem variar em gravidade, mesmo entre membros afetados de uma mesma família. 

Formas graves podem causar dor nos ossos e nas articulações, desenvolvimento de ossos frágeis, curvatura das pernas e outras deformidades ósseas e baixa estatura. Alguns bebês afetados podem apresentar craniossinostose, ou seja, o fechamento precoce das suturas cranianas, podendo afetar o desenvolvimento da criança

Por ser uma doença progressiva, se não for tratada, os sintomas pioram com o tempo.

 

O que causa o raquitismo hipofosfatêmico?

O raquitismo hipofosfatêmico é quase sempre genético e hereditário, ou seja, causado por mutações herdadas dos pais. 

Em casos raros, a doença se desenvolve como resultado de certos tipos de câncer, como tumores de células gigantes do osso, sarcomas, câncer de próstata e câncer de mama.

A doença ocorre devido a um desequilíbrio de fosfato no organismo que, entre suas muitas funções, desempenha um papel crítico na formação e crescimento dos ossos na infância e ajuda a manter a resistência óssea em adultos. 

Normalmente, os níveis de fosfato no organismo são controlados em grande parte pelos rins: quando está em excesso é excretado na urina e quando seus níveis estão baixos é reabsorvido.

No entanto, em pessoas com raquitismo hipofosfatêmico, os rins não realizam a reabsorção de fosfato eficientemente, fazendo com que seja excretado na urina além do necessário. Como resultado, não há fosfato suficiente na corrente sanguínea para os ossos se desenvolvam e sejam mantidos adequadamente.

O raquitismo hipofosfatêmico pode ser causado por mutações em vários genes que, em geral, regulam direta ou indiretamente uma proteína que normalmente inibe a capacidade dos rins de reabsorver fosfato no sangue. 

O gene envolvido determina o tipo do raquitismo hipofosfatêmico e a forma como é herdado:

  • O tipo mais comum é o raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X, causado por uma mutação no gene PHEX
  • Outros genes que podem ser responsáveis ​​pela condição são: CLCN5, DMP1, ENPP1, FGF23 e SLC34A3 e causam a doença seguindo outros padrões de herança: recessiva ligada ao cromossomo X, autossômica dominante ou autossômica recessiva. 

 

Raquitismo Hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X

O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X (XLH) afeta cerca de 1 a cada 25.000 nascidos vivos e se desenvolve logo nos primeiros anos de vida. Devido aos sintomas serem parecidos, os pacientes costumam ser erroneamente diagnosticados com deficiência de vitamina D, o que atrasa o seu diagnóstico e, consequentemente, o início do tratamento.

O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X resulta de mutações no gene PHEX, e é herdado seguindo o padrão dominante ligado ao X (hipofosfatemia ligada ao X), logo: tanto nas mulheres (que têm dois cromossomos X) quanto nos homens (que possuem apenas um cromossomo X), uma cópia alterada do gene é suficiente para causar a doença.

Mulheres afetadas têm 50% de chance de transmitir o gene PHEX mutado para seus filhos, independentemente do sexo. Já os homens afetados vão transmitir o gene mutado para todas as filhas e para nenhum dos seus filhos homens, pois os meninos só recebem o cromossomo Y de seus pais.

Dia 23 de junho é o Dia de Conscientização de Raquitismo Hipofosfatêmico ligado ao X. Conhecida como #XLHDay, a campanha tem como objetivo conscientizar a população sobre a doença e a importância do diagnóstico precoce.

Raquitismo hipofosfatêmico (XLH) é uma doença rara que torna os ossos moles e dobráveis. Entenda a importância do diagnóstico genético no tratamento.

 

 

Qual é o tratamento do raquitismo hipofosfatêmico?

O tratamento do raquitismo hipofosfatêmico depende da causa subjacente e pode ser clínico, medicamentoso e cirúrgico.

No Brasil, desde 2022, o tratamento de pacientes com raquitismo hipofosfatêmico é amparado pelo protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (PCDT) e provido pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

O tratamento convencional para pacientes com XLH era realizado com fosfato e vitamina D, que não tratam diretamente a causa dessa doença. Agora, são elegíveis para receber o tratamento com o medicamento referência, o burosumabe: um anticorpo monoclonal que age nas proteínas associadas à doença, aumentando a reabsorção de fosfato do rim e reduzindo os danos causados pela XLH.

 

Raquitismo Hipofosfatêmico: como é feito o diagnóstico?

Sinais e sintomas clínicos, radiografias ósseas com achados sugestivos e testes bioquímicos alterados indicam uma suspeita da doença, que deve ser confirmada por testes genéticos, através da identificação de mutações no gene PHEX, principalmente.

A Mendelics oferece exames para confirmação do diagnóstico de Raquitismo Hipofosfatêmico, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis e o Painel de Doenças Esqueléticas

O raquitismo hipofosfatêmico também é uma das mais de 340 doenças analisadas no Teste da Bochechinha, um teste de triagem neonatal genética desenvolvido pela Mendelics, que pode ser feito logo no primeiro dia de vida do bebê, permitindo que, caso haja uma alteração genética, a criança inicie o tratamento o mais cedo possível.

Converse com o seu médico e entre em contato com nossa equipe para mais informações.

 


Referências

 

Doenças raras: importância dos médicos no diagnóstico 

Doenças raras: importância dos médicos no diagnóstico 

O que são doenças raras?

 

Existem mais de 6.000 doenças raras, cada uma com manifestações clínicas bem diferentes e podem afetar diversos órgãos e sistemas. 


No Brasil, são consideradas raras as doenças que afetam até 65 a cada 100.000 pessoas. Estima-se que aproximadamente 13 milhões de pessoas tenham alguma doença rara no país. 

 

Os múltiplos sinais e sintomas das doenças raras tornam o diagnóstico um desafio: é comum que pacientes e suas famílias consultem vários especialistas até encontrarem o diagnóstico.

Essa jornada pode levar muitos anos e, enquanto isso, o paciente sofre com a progressão dos seus sintomas. Para muitas doenças, o tratamento consiste em uma dieta restritiva que, iniciada precocemente, permite que a criança tenha um crescimento e desenvolvimento saudável.

Precisamos falar em doenças raras para primeiro poder pensar nelas… 

(Dra. Fernanda Monti)

Médicos de todas as especialidades precisam estar atentos para as doenças raras da sua área.

 

O diagnóstico precoce salva-vidas

Assista ao vídeo com a Dra. Fernanda Monti sobre a importância dos médicos no diagnóstico e acompanhamento de pacientes com doenças raras.

 

Diagnóstico genético é na Mendelics

A Mendelics oferece diversos exames para diagnóstico de diversas doenças raras, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis, um exame genético capaz de diagnosticar mais de 340 doenças raras, de manifestação precoce e com tratamento disponível.

O exame pode ser realizado por pacientes de qualquer idade, por meio da coleta de uma simples amostra da mucosa bucal.

Painel de Doenças Tratáveis pode ser solicitado como exame confirmatório dos Testes do Pezinho básico ou ampliado/expandido. O exame também pode ser solicitado para confirmar resultado de testes de triagem neonatal de erros inatos da imunidade (SCID e AGAMA).

Procure um médico para saber mais sobre seus sintomas. Se houver necessidade de fazer um teste genético, entre em contato com a nossa equipe.

Genética no tratamento de doenças raras

Genética no tratamento de doenças raras

As doenças raras, apesar de incomuns, são muitas e em conjunto afetam milhares de pessoas no mundo, incluindo cerca de 13 milhões de brasileiros. Por muitos anos as doenças raras permaneceram sem tratamento, mas com os avanços tecnológicos muitas puderam ser melhor estudadas, impulsionando o desenvolvimento de novos tratamentos.

Entenda como a genética auxiliou o desenvolvimento de tratamentos personalizados para doenças raras.

 

Doenças raras: como tratar?

Atualmente temos registros de mais de 6.000 doenças raras. Muitas delas foram identificadas em poucas pessoas e, por isso, ainda são necessários mais estudos para entendermos suas causas e sintomas. No entanto, centenas de doenças raras já foram bem caracterizadas e, hoje, já têm tratamento disponível ou em fase de desenvolvimento.

Estima-se que cerca de 95% das doenças raras ainda não possuam um tratamento eficaz aprovado.

infográfico com as proporções de doenças raras que possuem tratamento e as distribuições dos tipos de tratamentos disponíveis.

O desenvolvimento de tratamentos para doenças raras pode ser bastante desafiador, tanto pelo número pequeno de pacientes, quanto pela complexidade das doenças: sinais e sintomas podem variar, mesmo entre os pacientes com a mesma condição.

Essa pluralidade na manifestação das doenças raras pode fazer com que os pacientes tenham respostas diferentes a um mesmo tratamento. Por isso, o tratamento personalizado das doenças raras é tão importante.

Medicamentos órfãos

Os medicamentos destinados à prevenção ou tratamento de doenças raras são chamados de “órfãos” porque se destinam a um público muito restrito e, portanto, despertam pouco interesse das indústrias farmacêuticas. O desenvolvimento de medicamentos órfãos costuma ser incentivado pelos governos de cada país.

O desenvolvimento e aprovação dos medicamentos órfãos teve seu primeiro grande incentivo após a “Ato dos Medicamentos Órfãos” definido pela organização governamental americana FDA (Food and Drug Administration), em 1983.

 

No caso de doenças genéticas o tratamento personalizado é ainda mais interessante. Como uma doença genética pode ser causada por mais de uma mutação, cada mutação pode levar a uma manifestação clínica diferente. Assim, pacientes com mutações diferentes podem apresentar sintomas distintos ou ter quadros de diferentes gravidades.

Cerca de 80% das doenças raras têm origem genética e podem ser passadas de uma geração para outra.

O desenvolvimento de tratamentos eficazes para doenças genéticas raras depende de conhecermos a base molecular que causa essa doença. E os avanços nas áreas de genética médica e genômica estão tornando  o tratamento personalizado cada vez mais próximo da realidade.

 

Avanços na genética e genômica

A partir dos anos 2000, com o surgimento das técnicas de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), muitas doenças genéticas puderam ser estudadas e diagnosticadas. Conhecendo as causas dessas doenças, os cientistas puderam então planejar tratamentos personalizados para os subgrupos de cada condição, tornando-os mais eficazes.

O grande avanço dos exames genéticos para diagnóstico de doenças raras permitiu que muitos pacientes e médicos encontrassem respostas mais claras sobre essas condições e que pesquisas fossem desenvolvidas para buscar os melhores tratamentos, desde medicamentos a terapias gênicas.

infográfico com dados que mostram como o avanço da genétia e genômica auxiliaram no estudo das doenças raras e seus tratamentos.

Medicamentos para doenças raras na era da genômica

Antes de conhecermos as causas das doenças genéticas raras, os tratamentos focavam em amenizar os sintomas. Como a causa do sintoma não era conhecida e, portanto, não tinha como ser o alvo do tratamento, a eficácia desses tratamentos era baixa.

Os erros inatos do metabolismo são bons exemplos de como o conhecimento sobre as causas genéticas foi fundamental para a definição de tratamentos mais efetivos. Esse grupo de doenças genéticas causa o mau funcionamento de vias metabólicas do nosso corpo, resultando em níveis alterados de algumas substâncias importantes para o bom funcionamento do organismo, pois alguns alimentos não são processados como deveriam.

A falha na via metabólica geralmente é resultado do mau funcionamento ou da ausência de alguma enzima, o que pode ser causado, por sua vez, por vários tipos diferentes de mutações no gene que codifica essa enzima, desde mutações em uma única base à deleções de trechos no DNA.

As deleções podem comprometer gravemente a produção da enzima a ponto de alguns pacientes não a produzirem. Nesses casos, além de evitar alguns alimentos (os que são processados pela enzima faltante), o paciente pode se beneficiar da suplementação dessa enzima.

No caso de mutações em uma única base, o resultado pode ser uma enzima produzida em baixas concentrações ou que tem um desempenho menor quando comparado com o de uma pessoa saudável. Alguns pacientes podem levar uma vida normal somente com a dieta restritiva ou usar medicamentos que melhorem o funcionamento dessa proteína.

Sabendo qual a causa genética da doença o paciente pode, juntamente com o seu médico, optar pelo melhor tratamento.

Hoje mais de 660 medicamentos órfãos já foram aprovados pela FDA nos Estados Unidos. Até 2019 a Anvisa aprovou mais de 70 medicamentos para tratamento de doenças raras no Brasil.

 

Terapias gênicas para doenças raras

Ao contrário dos medicamentos e suplementos que visam amenizar ou eliminar os sintomas das doenças raras, a terapia gênica foca em corrigir diretamente a mutação que causa a doença.

As terapias gênicas utilizam técnicas de edição genética e celular, como o CRISPR, por exemplo, para corrigir erros no nosso DNA. No caso das doenças raras, esse tipo de terapia vai trocar as mutações que causam a doença pela sequência saudável do gene ou, em alguns casos, eliminar o trecho mutado ou substituir por um trecho saudável.

Com essa correção, o paciente deixa de apresentar os sintomas característicos da doença e passa a ter uma vida saudável, muitas vezes sem necessitar de qualquer outro tipo de terapia ou medicamento.

As terapias gênicas existentes hoje ainda estão em fase experimental, mas apresentam resultados muito promissores! Diversas novas terapias estão sendo pesquisadas e podemos esperar mais resultados num futuro próximo.

Atualmente existem mais de 20 terapias genéticas aprovadas em diversos países, e mais de 1000 novas terapias em desenvolvimento.

 

1000 novas terapias até 2027

Em 2017 o Consórcio Internacional de Pesquisas em Doenças Raras (do inglês International Rare Diseases Research Consortium, IRDiRC) definiu uma meta ambiciosa: a aprovação de 1000 novas terapias para o tratamento de doenças raras dentro de 10 anos.

A iniciativa prevê investimento e incentivo para a pesquisa de doenças raras e o desenvolvimento de novas terapias para tratar as milhares de doenças raras que permanecem sem tratamento aprovado.

 

A genética no desenvolvimento de novas terapias para doenças raras

Diversas doenças raras já possuem tratamentos personalizados para atender melhor os pacientes com diferentes mutações genéticas. Veja os exemplos a seguir:

 

Atrofia Muscular Espinhal (AME)

A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neurológica que afeta gravemente os neurônios motores. A maioria dos pacientes apresenta AME tipo 1, que é grave, tem início na infância e apresenta expectativa de vida média de 2 anos quando não tratada.

Essa doença é causada por mutações no gene SMN1 que inviabilizam a produção de uma proteína chamada neurônio motor de sobrevivência (SMN). Essa proteína também pode ser produzida pelo gene SMN2, mas em poucas quantidades, por isso pacientes com mais de 3 cópias desse gene em seu DNA apresentam quadros clínicos menos graves, pois conseguem repor parte da proteína.

Representação das proteínas SMN produzidas pelos genes SMN1 e SMN2 em pessoas saudáveis e pacientes com AME

A fim de atender os casos mais graves de AME, os medicamentos Zolgensma® e Spinraza® foram aprovados no Brasil para o tratamento de pacientes diagnosticados com AME tipo 1 e 2.

Zolgensma® introduz uma cópia saudável do gene SMN1 nos neurônios motores, que  passam a produzir quantidades suficientes da proteína SMN, retardando os sintomas da doença. Já o medicamento Spinraza® entrega um trecho curto de RNA que se liga ao mRNA (RNA mensageiro) transcrito do gene SMN2, aumentando a quantidade de proteína SMN produzida a partir desse gene.

Para ambos os tratamentos, os pacientes mostraram maior sobrevida sem a necessidade de ventilação artificial e alguns conseguiram realizar atividades como andar e se alimentar sem assistência, após os dois anos de idade.

Saiba mais sobre os impactos da genética no estudo, diagnóstico e tratamento da AME.

 

Fibrose Cística

A fibrose cística (FC) é uma doença genética caracterizada pela produção de um muco espesso que afeta o funcionamento de múltiplos órgãos, principalmente os pulmões e o pâncreas.

A doença é causada por mutações no gene CFTR, que codifica uma proteína que atua como um canal de controle do fluxo de cloreto e água nas células. Em pessoas com FC, o gene mutado leva à produção de uma proteína com funcionamento comprometido, resultando em um muco espesso e pegajoso em vários órgãos que causa os sintomas da doença.

Os pacientes com FC podem apresentar mutações muito diferentes, afetando tanto a gravidade da doença quanto o seu tratamento. Por isso, em 2020 o medicamento ivacaftor foi incorporado pelo SUS para tratamento de pacientes com algumas mutações específicas. Com o tratamento, os pacientes elegíveis têm um funcionamento mais controlado da proteína CFTR, minimizando os sintomas e aumentando a sobrevida.

A aprovação do medicamento no Brasil só foi possível após um grande estudo, feito em parceria com a Mendelics, para caracterizar a doença na população brasileira e entender qual a prevalência de cada mutação causadora da fibrose cística. Saiba mais como o sequenciamento genético possibilitou a incorporação do tratamento para a Fibrose Cística.

 

Doença Falciforme

Também conhecida como anemia falciforme, a doença é causada por uma mutação no gene HBB que codifica a hemoglobina, proteína importante para os glóbulos vermelhos do sangue. Essa mutação, que é a mesma na grande maioria dos pacientes, faz com que as células tenham um formato de foice que, além de não transportar oxigênio de forma eficiente, podem se acumular nos vasos sanguíneos impedindo a circulação do sangue.

Atualmente só é possível eliminar os sintomas da doença com o transplante de células-tronco de pessoas saudáveis, mas a escassez e dificuldade de encontrar doadores compatíveis torna esse procedimento inviável para grande parte dos pacientes. Com a terapia gênica seria possível corrigir a mutação nas células-tronco do próprio paciente.

Alguns estudos de terapia gênica para correção da doença falciforme já estão em andamento, inclusive no Brasil. O estudo liderado pelo Dr. Luiz Vicente Rizzo no Hospital Israelita Albert Einstein está desenvolvendo um tratamento em que as células-tronco dos pacientes são coletadas, editadas geneticamente com a tecnologia CRISPR e re-introduzidas para que produzam hemácias saudáveis.

Tratamentos semelhantes já estão sendo testados em ensaios clínicos com pacientes no exterior e os resultados são muito promissores: os pacientes tratados produzem mais hemácias e deixam de ter eventos vasculares. Essa mesma tecnologia também está em fase de teste para tratamento da beta talassemia com resultados semelhantes.

 

Epidermólise Bolhosa

A doença é causada por mutações em cerca de 25 genes que codificam proteínas importantes para a manutenção da integridade da pele. Nos pacientes com epidermólise bolhosa (EB) as camadas da pele não estão conectadas tão firmemente quanto em pessoas saudáveis, levando ao descolamento e formação de bolhas e feridas mesmo após estímulos leves. Até o momento não há tratamento eficaz para a doença.

Assim como para a doença falciforme, a terapia gênica pode trazer uma esperança para o tratamento e cura da epidermólise bolhosa, minimizando os sintomas e sequelas da doença. No caso da EB, as células geneticamente modificadas são as da pele do paciente, extraídas de regiões não afetadas pela doença e usadas para criar enxertos saudáveis que podem ser utilizados para cicatrização e regeneração das feridas.

Alguns estudos já estão em andamento com pacientes pediátricos e adultos e os resultados são muito promissores: recuperação de 80% da pele afetada por cerca de pelo menos dois anos após o procedimento.

 

As áreas de genética médica e terapias gênicas continuam avançando e veremos muitos novos tratamentos para doenças genéticas raras ao longo dos próximos anos.


Referências

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). CARTA DE APROVAÇÃO DE PRODUTO DE TERAPIA AVANÇADA: Zolgensma® (onasemnogeno abeparvoveque), 2021.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. DIA MUNDIAL DAS DOENÇAS RARAS: Recorde de medicamentos aprovados para doenças raras. Março de 2020.

American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) e Informa Pharma Intelligence. Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape: Q2 2021 Quarterly Data Report. 2021.

Amberger, Joanna S., et al. OMIM.Org: Leveraging Knowledge across Phenotype–Gene Relationships. Nucleic Acids Research, vol. 47, no. D1, 2018, pp. D1038–43.

da Silva Filho, Luiz Vicente Ribeiro Ferreira, et al. Extensive CFTR Sequencing through NGS in Brazilian Inspaniduals with Cystic Fibrosis: Unravelling Regional Discrepancies in the Country. Journal of Cystic Fibrosis, vol. 20, no. 3, May 2021, pp. 473–84.

Food and Drug Administration. Advancing health through innovation: new drug therapy approvals 2021. 2021.

Food and Drug Administration. Developing Products for Rare Diseases & Conditions.

Food and Drug Administration. Rare Disease Cures Accelerator.

Hirsch, Tobias, et al. Regeneration of the Entire Human Epidermis Using Transgenic Stem Cells. Nature, vol. 551, no. 7680, Nov. 2017, pp. 327–32.

Hivert, Virginie, et al. IRDiRC: 1000 New Rare Diseases Treatments by 2027, Identifying and Bringing Forward Strategic Actions. Rare Disease and Orphan Drugs Journal, 2021.

Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa – Interfarma. Doenças Raras: A urgência do acesso à saúde. Fevereiro de 2018.

Muniz V.T. Análise comparativa de aspectos regulatórios para registro de medicamentos órfãos nas agências ANVISA, FDA e EMA. FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ – FIOCRUZ. Rio de Janeiro, 2019.

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Spinraza®

Tambuyzer, Erik, et al. Therapies for Rare Diseases: Therapeutic Modalities, Progress and Challenges Ahead. Nature Reviews Drug Discovery, vol. 19, no. 2, Dec. 2019, pp. 93–111.

The IQVIA Institute Report. Orphan Drugs in the United States: Rare disease innovation and cost trends through 2019. 2020.

Hemofilia

Hemofilia

O que é a hemofilia? 

A Hemofilia é uma doença genética rara, na maioria dos casos hereditária, que ocorre por uma deficiência de fatores de coagulação do sangue (1).

Cerca de 400.000 pessoas no mundo todo possuem hemofilia e mais de 12.000 estão no Brasil (1). 

O sangue de pessoas com hemofilia não coagula adequadamente, o que causa sangramentos excessivos e prolongados, internos e externos, que podem ocorrer após um pequeno trauma, ou espontaneamente (1).

A hemofilia pode ocorrer em pessoas de ambos os sexos, mas seus sinais e sintomas são mais evidentes em homens devido à genética da doença. Estima-se que a doença esteja presente em 1 a cada 5.000 nascidos do sexo masculino (2).

Existem dois tipos de Hemofilia:

  • A Hemofilia tipo A resulta da deficiência de fator VIII de coagulação: tipo mais comum, presente em 80% dos casos em ambos os sexos.
  • A Hemofilia tipo B resulta da deficiência de fator IX de coagulação.

Tanto a hemofilia A quanto a B podem ser classificadas como Leve, Moderada ou Grave, a depender da quantidade dos fatores de coagulação VIII e IX (1).

 

Qual é a causa da hemofilia?

A hemofilia é uma doença causada por uma mutação em um dos genes que codificam as proteínas necessárias para formar coágulos sanguíneos, chamadas de fatores de coagulação (2).

A Hemofilia tipo A é causada por mutações no gene F9, e a Hemofilia tipo B é causada por mutações no F8 (2).

Existem 13 tipos diferentes de fatores de coagulação (do Fator I até o Fator XIII) que são ativados em cascata, quando ocorre o rompimento de um vaso sanguíneo, para a formação do coágulo e controle dos sangramentos (1).

Em pessoas com hemofilia, a concentração de algumas dessas proteínas estão reduzidas ou ausentes, fazendo com que essa cascata não funcione corretamente. Por isso, o sangue de hemofílicos demora mais para formar um coágulo e, quando ele se forma, não consegue interromper o sangramento.

A gravidade da hemofilia é determinada pela quantidade de fatores de coagulação no sangue. Quanto menor a quantidade, maior a probabilidade de ocorrer sangramento, o que pode levar a sérios problemas de saúde (1).

 

Como a hemofilia pode ser herdada?

A hemofilia possui padrão de herança recessivo ligado ao X (Figura 1). Os genes F8 e F9 estão localizados no cromossomo X, um dos dois cromossomos sexuais, logo:

  • Nos homens (que têm apenas um cromossomo X, herdado da mãe), uma cópia alterada do gene é suficiente para causar a doença, sendo geralmente mais grave. 
  • Nas mulheres (que têm dois cromossomos X), a presença de uma cópia do gene sem mutação compensa a cópia mutada, por isso, na maioria dos casos, as mulheres não possuem a doença e são apenas portadoras da mutação.

 

recessiva ligada ao x

Figura 1: Ilustração do modelo de herança ligado ao X recessivo.

 

Algumas mulheres portadoras de mutações nos genes F8 ou F9 podem ter sangramento excessivo, ou prolongado, após um trauma ou procedimento invasivos.

Geralmente, a hemofilia é hereditária, sendo que as mutações são herdadas do pai ou da mãe. Cerca de 30% dos casos ocorrem sem histórico familiar prévio, pois são devido a uma mutação nova, que aconteceu nas células germinativas dos pais ou logo no início do desenvolvimento embrionário.

 

Existe tratamento para a hemofilia?

A hemofilia não tem cura, mas tem tratamento de fácil acesso, podendo ser realizado quase exclusivamente pelo SUS (Sistema Único de Saúde) nos Centros de Tratamento de Hemofilia (CTH)/Hemocentros (1). 

O tratamento pode ser realizado após um episódio de sangramento ou por profilaxia, antes do desenvolvimento de algum episódio de hemorragia, através da reposição intravenosa (pelas veias) do fator de coagulação deficiente (1).

Além disso, o paciente deve realizar exames regularmente e ser acompanhado por um médico. 

 

Como é feito o diagnóstico da hemofilia?

Famílias que possuem histórico de hemofilia geralmente buscam realizar exames para o diagnóstico da doença logo após o nascimento (2).

Os casos sem histórico familiar são diagnosticados após suspeita médica devido a sinais e sintomas de hemofilia no recém-nascido (2, 3).

Para fazer o diagnóstico são realizados exames de sangue que analisam o tempo de coagulação e a atividade dos fatores VIII e IX da coagulação (3).

A gravidade da hemofilia pode ser analisada através de exame genético, capaz de detectar as alterações nos genes F8 e F9 associados à doença. Assim, é possível identificar precisamente qual a proteína, e de que forma, está alterada.

O exame genético também é altamente recomendado para pessoas com histórico familiar de hemofilia. Dessa maneira podem saber se são portadores de alguma mutação que causa a doença e receber aconselhamento genético antes de ter um filho.

A Mendelics oferece exames para o diagnóstico de hemofilia, incluindo o Painel de Doenças Tratáveis e o Painel de Hemofilia A e B.

A hemofilia não é avaliada no Teste do Pezinho básico do SUS e na maioria dos testes de triagem neonatal ampliados na rede particular, mas faz parte das mais de 340 doenças investigadas no Teste da Bochechinha, um teste de triagem neonatal genética, que pode ser realizado assim que a criança nasce e detectar a doença antes do início dos sintomas. 

Converse com um médico de sua confiança e, se houver a necessidade de um exame de diagnóstico genético, entre em contato conosco!

Quer saber mais sobre a hemofilia e exames de diagnóstico genético? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo, entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 


Referências

  1. O que é. Hemofiliabrasil.org.br. Published 2021. Accessed October 28, 2021. https://www.hemofiliabrasil.org.br/pagina/o-que-e
  2. CDC. What is Hemophilia. Centers for Disease Control and Prevention. Published May 12, 2020. Accessed October 28, 2021. https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/facts.html
  3. Diagnóstico. Hemofiliabrasil.org.br. Published 2021. Accessed October 28, 2021. https://www.hemofiliabrasil.org.br/pagina/diagnostico