Você Conhece A Atrofia Muscular Espinhal (AME)?

Você Conhece A Atrofia Muscular Espinhal (AME)?

CONHEÇA A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL

Atrofia muscular espinhal (AME) 5q é uma doença neuromuscular que afeta os neurônios motores da medula espinhal e do tronco cerebral. A morte dos neurônios motores provoca fraqueza e atrofia muscular, e pode comprometer a respiração, locomoção e a alimentação, entre outras funções básicas do organismo (Figura 1)

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Figura 1. Ilustração representando a medula espinhal e seus neurônios motores.

 

A causa da AME 5q é a diminuição da quantidade da proteína SMN: fundamental para a manutenção dos neurônios motores. A SMN é produzida pelo gene SMN1

Por isso AME 5q é uma doença genética e o diagnóstico é realizado em exames que conseguem identificar alterações no gene SMN1. 

A AME 5q é uma doença rara, com incidência de 1 caso para cada 6 a 11 mil nascidos vivos (1).

 

QUAL A CAUSA DA ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL?

O gene SMN1  está localizado no braço longo (q) do cromossomo 5, por isso a doença é chamada também de  “AME 5q”.

A maioria das pessoas com AME (95-98%) são portadoras de deleção do éxon 7 nas duas cópias do SMN1 (cópia materna e paterna). Mas outros tipos de alterações no gene também podem causar a doença. 

Quando a pessoa tem apenas uma cópia do gene SMN1 alterada, considera-se que ela é portadora (do inglês, “carrier”) de mutação. Portadores não têm sintomas da doença, porém podem transmitir o gene alterado para seus filhos. 

É estimado que 1 em cada 40-50 pessoas seja portadora de uma cópia do SMN1 alterada.

 

QUAL A RELAÇÃO ENTRE OS GENES SMN1 E SMN2 E OS SINTOMAS DA DOENÇA?

Os genes SMN1 e SMN2 produzem uma proteína chamada de neurônio motor de sobrevivência (SMN; do inglês survival motor neuron). A maior parte do SMN é produzido pelo SMN1; o SMN2 produz apenas uma pequena quantidade de SMN.

A SMN faz parte de um grupo de proteínas chamadas complexo SMN, importante para a manutenção dos neurônios motores. 

Em pessoas com AME, as alterações no gene SMN1 prejudicam a produção da SMN. 

A falta de SMN leva à morte de neurônios motores e, como resultado, os sinais não são transmitidos para os músculos. Os músculos enfraquecem e atrofiam, levando aos sintomas da AME 5q (Figura 2).

neuronio motor inferior musculo ame

Figura 2. Ilustração representando a diferença entre o músculo de pessoas com AME 5q e em pessoas sem AME 5q. A falta de conexão do neurônio motor com o músculo causa fraqueza e atrofia progressiva.

 

Em pessoas com AME 5q a proteína SMN produzida pelo gene SMN2 ajuda a compensar parcialmente a deficiência causada pelas cópias alteradas do SMN1.

Temos duas cópias de cada gene, herdadas de nossos pais. O SMN2 é uma exceção, pois temos entre 0 a 8 cópias. A presença de três ou mais cópias do SMN2 está geralmente associada a quadro menos graves de AME. Mas essa relação não é perfeita e o SMN2 não deve ser usado para prognóstico (Figura 3).

gene smn1 e smn2 e proteina smn

Figura 3: Ilustração representando os genes SMN1 e SMN2 e a proteína SMN em pessoas com e sem AME 5q.

 

COMO A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL É HERDADA?

A AME 5q tem padrão de herança autossômico recessivo, ou seja, para nascer com essa doença é necessário ter as duas cópias do gene SMN1 alteradas. 

Na grande maioria dos casos as alterações são herdadas do pai e da mãe. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q e têm risco de 25% de ter outra criança com a doença (Figura 4).

herança genetica ame recessiva

Figura 4. Padrão de herança da AME 5q. Na maioria dos casos de AME 5q (95-98%) as alterações são herdadas do pai e da mãe, conforme ilustrado na parte direita da imagem. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q. Na parte esquerda da imagem apenas um dos pais é portador. Os filhos não têm a doença. Porém, se ocorrer uma “mutacao nova” na outra cópia do gene, a criança sera afetada pela doença. Cerca de 2% de AME são causados por esse mecanismo. Essa situação não é ilustrada na imagem.

 

Em casos mais raros (~2%), a criança pode herdar uma cópia alterada do SMN1 de um dos pais e ter uma alteração não-herdada na outra cópia do gene (chamada de “mutação nova”). Como apenas um dos pais é “portador” o risco de outra criança na família nascer com AME 5q é baixo.

 

QUAIS OS TIPOS DE AME 5q E OS SINTOMAS?

A AME 5q é subdividida nos tipos 0, I, II, III e IV que se diferenciam pela gravidade dos sintomas e a idade em que os sintomas se iniciam (1). Existe outra classificação, que subdivide o tipo I em a, b e c, e o tipo III em a e b, com base em diferenças na sintomatologia (2). Nessa classificação, o tipo 0 é considerado 1a.

 É importante ressaltar que essas classificações são baseadas na história natural da doença e em dados da literatura científica.

A melhora na qualidade do tratamento e o advento de nova medicações têm impactado drasticamente o histórico natural da doença e, por isso, as subdivisões abaixo tem hoje caráter educativo.  

Tipo 0 (ou 1a)

É a forma mais grave e rara da doença. Tem início no período pré-natal e geralmente os bebês não sobrevivem além dos seis meses de vida. Os bebês apresentam uma grave insuficiência respiratória e precisam de suporte ventilatório logo após o nascimento, além das dificuldades de se movimentar e de alimentação devido a incapacidade de sucção. 

Tipo 1 (ou 1b e c)

É a forma mais frequente (60% dos casos) e a segunda mais grave. Os sinais e sintomas têm início ao nascimento ou até os seis meses de vida. A criança tem dificuldade de realizar funções básicas como respirar, engolir e alimentar-se. A movimentação também é muito limitada e os bebês podem não atingir a habilidade de sentar. A progressão da doença é rápida e, caso não haja tratamento, a maioria dos bebês não atingem os dois anos de idade.

Tipo 2

Nessa forma, os sinais aparecem entre os seis e 18 meses de idade e a expectativa de vida varia do início da infância até a idade adulta. A criança não anda independentemente, mas pode sentar com auxílio, porém essa capacidade pode ser perdida ao longo da vida. Possuem dificuldade de respirar, principalmente durante a noite.

Tipo 3 (ou 3a e b)

Nessa forma, que corresponde a 13% dos casos de AME, os sinais aparecem após os 18 meses. A criança consegue andar e ficar de pé, porém em algum momento da vida pode precisar do uso de cadeiras de rodas. Alguns casos mais graves podem ter dificuldade de se alimentação e de respiração. A expectativa de vida é próxima do normal.

Tipo 4

Forma mais branda da doença e uma das mais raras (<5% dos casos). A fraqueza muscular aparece na segunda ou terceira década de vida. Pessoas com o tipo 4 não apresentam dificuldades respiratórias ou de alimentação. A expectativa de vida é normal. 

 

COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA AME 5q?

A AME 5q é uma doença grave e progressiva, que  geralmente se manifesta na infância.  Os sintomas vão se agravando com o tempo, por isso o diagnóstico precoce e início do tratamento o mais cedo possível, garante uma melhor qualidade de vida para a criança.

O diagnóstico da AME 5q é realizado através da suspeita clínica e confirmado com o exame genético do gene SMN1

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Figura 5. Diagnóstico genético de pacientes com suspeita clínica de AME 5q.

 

A deleção do éxon 7 que causa a maior parte dos casos de AME 5q pode ser identificado pelo exame de MLPA do gene SMN1 (do inglês, multiplex ligation- dependent probe amplification). 

A ausência dessa deleção não exclui o diagnóstico porque alterações na sequência do gene também precisam ser investigadas. Para isso deve ser realizado um exame de sequenciamento do gene SMN1 ou um painel que inclua o gene.

Como o número de cópias do gene SMN2 pode modificar a gravidade da AME 5q também é recomendado que o gene seja incluído nas análises genéticas da doença. 

A realização do exame genético também é altamente recomendada para pessoas que tenham histórico familiar da doença.  

 

COMO É FEITO O TRATAMENTO DA AME?

Os avanços no tratamento tem garantido uma grande melhora na expectativa e qualidade de vida das pessoas com AME. O tratamento da AME pode variar dependendo do seu subtipo e da gravidade dos sintomas.

O tratamento envolve diferentes aspectos de cuidado (nutricionais, respiratórios e ortopédicos) e uma equipe multidisciplinar, incluindo nutricionistas, enfermeiros, fonoaudiólogos e fisioterapeutas, além dos cuidados médicos. 

Nos últimos anos também foram desenvolvidos medicamentos que alteram o curso natural da doença, como, por exemplo, o Nusinersen (Spinraza), que ajuda o organismo a produzir mais proteínas SMN a partir do SMN2

Desde 2019 o Ministério da Saúde disponibilizou pelo SUS o tratamento da Nusinersen para pacientes com AME 5q tipo I, o tipo mais frequente da doença. Crianças com os tipos II e III podem obter o tratamento na modalidade compartilhamento de risco, onde governo paga pelo medicamento somente se houver melhora da saúde do paciente.

 

AME NA TRIAGEM NEONATAL

Devido ao sucesso de tratamentos que alteram o curso da doença, desde 2018 a AME 5q foi incluída na lista de doenças que podem ser triadas em recém-nascidos nos Estados Unidos (7). 

Foi estimado que a triagem neonatal nos Estados Unidos identificaria 364 bebês por ano (8); nesse mesmo período a identificação precoce da doença poderia prevenir a morte de 30 bebês por AME 5q tipo 1 e 50 bebês seriam poupados da ventilação mecânica.

Somente testes genéticos são capazes de triar a doença logo após o nascimento.

No Brasil, a AME 5q não faz parte do Teste do Pezinho do SUS ou de outros testes do Pezinho. 

A Mendelics oferece exames genéticos para diagnóstico da AME, incluindo o MLPA, Painel de Doenças Tratáveis e o Exame de Sequenciamento dos genes SMN1 e SMN2.  Além disso, a AME é umas das mais de 310 doenças analisadas no Teste da Bochechinha, o teste de triagem genética neonatal que complementa o Teste do Pezinho básico.

Quer saber mais sobre a AME 5q e sobre os exames importantes para o diagnóstico? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 


Referências

  1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2019 Nov 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352
  2. Talbot K, Tizzano EF. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene Ther. 2017;24(9):529-533. doi:10.1038/gt.2017.52
  3. https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/outubro/23/Portaria-Conjunta-PCDT-Atrofia-Muscular-Espinhal-5q-Tipo-I-final.pdf
  4. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy#inheritance
  5. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7674/spinal-muscular-atrophy
  6. https://saude.gov.br/saude-de-a-z/atrofia-muscular-espinhal-ame
  7. https://smanewstoday.com/2020/02/12/efforts-continue-require-newborn-screening-sma-more-states/
  8. https://www.hrsa.gov/sites/default/files/hrsa/advisory-committees/heritable-disorders/rusp/previous-nominations/sma-consumer-summary.pdf