A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF), também conhecida como paramiloidose ou doença dos Pezinhos, é uma doença genética rara e progressiva que faz parte de um grupo de doenças chamado amiloidose. A PAF é caracterizada pela produção e depósito de fibras amilóides nos tecidos.

Aspectos genéticos

A doença é causada por uma mutação no gene TTR que codifica a proteína transtirretina responsável pelo transporte do hormônio tireoidiano, tiroxina (T4), e da vitamina A (retinol). A proteína é produzida principalmente pelo fígado (98%) e, em sua conformação natural, forma um tetrâmero proteico. 

Mutações alteram o formato da proteína e levam à formação de fibras amilóides rígidas que se acumulam nos nervos periféricos, sistema nervoso central, trato gastrointestinal, coração, rins, olhos, entre outros tecidos.

O gene TTR está localizado no cromossomo 8 e já foram descritas mais de 150 mutações causadoras da PAF, sendo a alteração Val30Met (c.148G>A) a mutação mais comum mundialmente, com maior incidência em Portugal, Japão, Suécia, na ilha de Maiorca (Espanha), Brasil e Itália. 

A doença possui padrão de herança autossômico dominante, ou seja, cada filho ou filha de um portador tem 50% de chance de herdar a alteração genética. Contudo, caso herdem a mutação, a PAF pode se manifestar de diferentes formas e gravidades.

 

Sintomas da PAF

Os sintomas estão diretamente relacionados ao tipo de mutação no gene TTR e órgãos afetados pelos depósitos amilóides, sendo o coração e os nervos periféricos os mais prejudicados.

Os primeiros sintomas frequentemente são dor e sensação de formigamento ou dormência nos pés, associados a perda sensorial térmica e, em seguida, leve perda da sensibilidade tátil. Além disso, cardiopatia, insuficiência renal progressiva, perda de peso, diarreia e glaucoma são sintomas frequentes.

Formas da PAF

Existem duas formas comuns da PAF, caracterizadas pelo tipo de mutação e acúmulo de transtirretina (TTR):

• Hereditária: A doença tem  início precoce, em média aos 30 anos de idade, afetando múltiplos órgãos e sistemas, como coração, sistema nervoso, trato gastrointestinal e principalmente renal. 
• Selvagem: Doença também conhecida como amiloidose sistêmica senil, uma vez que se manifesta tardiamente, em torno dos 50 anos.

 

Tratamento da PAF

​​Devido à grande variação de sintomas dentre as pessoas com PAF, o tratamento é multidisciplinar, envolvendo neurologistas, cardiologistas, cirurgiões hepáticos e geneticistas.

O aconselhamento genético para o paciente e sua família é altamente recomendado.

A abordagem terapêutica para a doença requer medidas específicas para o controle da progressão sistêmica, além de terapia direcionada aos sintomas e órgãos afetados.

O transplante hepático é considerado uma das principais opções terapêuticas, uma vez que pode prevenir a produção de proteínas TTR amilóides. A eficácia do procedimento depende do estágio da doença, sendo contraindicado aos pacientes com doença severa ou avançada.

O medicamento Tafamidis é outra opção eficaz para o tratamento da PAF, incorporado no SUS (Sistema Único de Saúde). Tafamidis atua estabilizando a proteína TTR em sua conformação tetramérica e é considerado o primeiro remédio capaz de reduzir a progressão da doença.

 

Como diagnosticar PAF

O diagnóstico da polineuropatia amiloidótica familiar é estabelecido através do preenchimento de critérios clínicos, histopatológicos e genéticos.

O principal sintoma clínico de PAF é a neuropatia sensório-motora progressiva acompanhada ou não de cardiopatia, nefropatia e glaucoma. O achado histopatológico característico da doença é a presença de depósitos de amiloides em biópsias de tecido, preferencialmente, nervoso, adiposo subcutâneo da parede abdominal, pele, mucosa gástrica ou retal. Já o diagnóstico genético é realizado através da detecção de mutações no gene TTR.

O histórico familiar de PAF confere suporte diagnóstico importante, contudo a ausência de outros indivíduos afetados na família não exclui o diagnóstico da doença hereditária, especialmente em pessoas com mais de 50 anos.

Exames de diagnóstico genético para a polineuropatia amiloidótica familiar analisam o DNA do paciente em busca de mutações no gene que pode causar a doença. O Painel de Neuropatias, oferecido pela Mendelics, investiga por sequenciamento completo e avaliação do número de cópias (CNV)  104 genes associados a diferentes neuropatias periféricas, incluindo o TTR associado à PAF.

 

Todo exame genético de diagnóstico só é feito a partir de um pedido médico.

 

Se precisar solicitar um exame genético para seus pacientes, entre em contato conosco.

 

 

Referências:

• National Amyloidosis Centre. Amyloidosis Patient Information Site.
• Monteiro L, Fonseca-Neto O. Polineuropatia amiloidótica familiar: uma revisão de literatura. Brazilian Journal of Transplantation, 24(4), 19–27.
• Orphanet. Polineuropatia amiloidótica familiar
• Conitec. Relatório de recomendação de medicamento. Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade. Ministério da Saúde, 2021.
• PCDT. Polineuropatia Amiloidótica Familiar.
• Sekijima Y. Hereditary Transthyretin Amyloidosis. 2001 Nov 5 [Updated 2021 Jun 17]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022.