Una de las informaciones más importantes del informe médico de un examen genético es la lista de variantes patogénicas y probablemente patogénicas detectadas que pueden ser responsables por los síntomas del paciente. En este artículo explicaremos cómo funciona la clasificación de las variantes genéticas, determinada por el Colegio Americano de Genética Médica (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG).

 

Categorías de variantes genéticas

El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) ha definido 5 categorías para las variantes genéticas: benignas (que definitivamente no causan enfermedades), probablemente benignas (que probablemente no causan enfermedades), de significado incierto (que tienen un efecto desconocido hasta ahora), probablemente patogénica (que probablemente causan enfermedades) y patogénicas (que definitivamente causan enfermedades).

 

¿Qué son las variantes genéticas? Las variantes genéticas son diferencias que encontramos en la secuencia de ADN cuando la comparamos con el genoma de diferentes personas. Estas variantes no suelen causar enfermedades, pero contribuyen a nuestra diversidad genética. Se estima que en cada generación aparecen entre 100 y 200 nuevas variantes en cada individuo. Sin embargo, algunas variantes pueden ser causal de enfermedades. Las personas con sospechas de enfermedades genéticas pueden someterse a exámenes para tratar de encontrar variantes patogénicas. Conozca más sobre cómo se realizan los exámenes genéticos.

 

Las variantes que no causan enfermedades se denominan benignas. Estas variantes pueden no tener ningún efecto sobre el organismo, o ser responsables de características físicas, por ejemplo, el color del pelo y de los ojos. Para determinar si las variantes son benignas o patogénicas, se evalúan diversos criterios, como por ejemplo:

• Evaluación de la frecuencia (estudios de la población): si la variante es muy frecuente en el conjunto de la población o está presente en proporciones similares tanto en personas sanas como enfermas, es poco probable que esta sea la causa de alguna enfermedad.
• Evaluación de la función del gen o la proteína: si la proteína afectada por la mutación no es esencial para el funcionamiento del organismo, es poco probable que sea la causa de una enfermedad genética.
• Evaluación del tipo de alteración: si la alteración suprime la producción de una proteína o provoca la pérdida de un gran tramo cromosómico, esta puede afectar a varios genes y es posible que no sea benigna. 
• Evaluación de cómo se ha heredado la variante: si una variante también está presente en los padres y ellos están saludables, es poco probable que esta sea la causa de una enfermedad, pero si es una variante nueva, que ha aparecido por primera vez en el paciente, esta puede ser patogénica.

 

Todos estos aspectos son estudiados y probados computacionalmente y en el laboratorio, tanto en células humanas in vitro, como en modelos animales, así como en estudios clínicos con pacientes. Con esas informaciones, es posible determinar si la variante es benigna o patogénica y, en el caso de las variantes patogénicas, determinar el mecanismo por el que causa la enfermedad.

Sin embargo, esta información no está siempre disponible sobre una variante determinada. Este puede ser el caso de las variantes que son raras o difíciles de replicar en el laboratorio, por ejemplo. En estos casos, las variantes pueden clasificarse como probablemente patogénicas o probablemente benignas.

En caso de que la cantidad de información disponible sobre la variante sea muy pequeña, o si existen pruebas contradictorias, de modo que no encaja en las clasificaciones anteriores, esta puede clasificarse como variante de significado incierto o VUS  (Variant of Uncertain Significance).

 

Variantes patogénicas y probablemente patogénicas

La clasificación de una variante genética como patogénica se hace con mucho cuidado, ya que son importantes para concluir el diagnóstico del paciente e incluso direccionar el tratamiento.

Para que una variante sea considerada patogénica debe haber hallazgos científicos que demuestren que es la causa de una enfermedad. Entre estos hallazgos se encuentran:

• La variante impide la producción de una forma saludable de proteína esencial para el organismo.

Esta confirmación es esencial para considerar la variante patogénica, pero debe estar acompañada de otros hallazgos como:

• La variante provoca el mismo cambio en la proteína que otra variante que ya es previamente conocida como la causante de una enfermedad.
• La frecuencia de la variante es mucho mayor en la población afectada por la enfermedad que en la población sana.
• La variante es rara pero frecuente en familias con la enfermedad.

 

Cuando la variante parece ser patogénica, presentando las características de los puntos previamente mencionados, pero no hay confirmación aún de cómo altera la proteína y cómo esto podría afectar al organismo (primer punto), ésta se considera probablemente patogénica. Cuando los nuevos estudios funcionales confirman estos puntos, la variante se considera patogénica.

Es importante destacar que las variantes consideradas probablemente patogénicas tienen un 90% de probabilidad de ser patogénicas.

Las variantes patógenas y probablemente patógenas son importantes para la conclusión del informe médico del paciente, que puede definir el mejor tratamiento junto con su médico. Este resultado también es importante para la familia, que puede tener otros miembros afectados, por lo que el asesoramiento genético es muy importante siempre que se realiza un examen genético.

 

Variantes de significado incierto (VUS)

Las variantes de significado incierto son aquellas de las que todavía no hay información concreta sobre la probabilidad de que sean patogénicas o benignas.

Cuando un paciente tiene una VUS, la información clínica proporcionada por el médico, los antecedentes familiares del paciente y el genotipado de los progenitores pueden proporcionar información importante para reclasificar esta variante como probablemente patogénica o probablemente benigna y ayudar a concluir el diagnóstico.

• Si un paciente tiene una VUS rara en un gen que ya está asociado con alguna enfermedad genética que causa los signos y síntomas descritos por el médico, y esta variante no está presente en los padres (es una variante de novo), es posible que sea patogénica y la causa de los síntomas.
• Si el VUS se encuentra en un gen que no coincide con los signos y síntomas, o si esta variante está presente en los padres y ellos están sanos, es probable que esta variante sea benigna.

 

Las VUS son uno de los principales motivos de la necesidad de analizar el ADN de los padres del paciente. Saber si la variante fue heredada o surgió de novo ayuda a investigar el efecto de la variante en el organismo.

Además, la información proporcionada por el médico al solicitar un examen genético es sumamente importante para concluir el diagnóstico. Por lo tanto, siempre que solicite un examen, envíe una descripción completa del cuadro clínico del paciente. Esto le dará al equipo médico más información para poder concluir el diagnóstico.

Vea el vídeo con la Dra. Angela Brijaldo y el Dr. Pablo Alarcón sobre la https://www.youtube.com/watch?v=xUK8alH2lEw&list=PLG0l7o8b9Zmh0lst6lE3sbbVs-XZOplu-

 

Diagnóstico genético en Mendelics

Mendelics sigue las directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genômica (ACMG) para la clasificación de variantes, evitando los falsos positivos y los falsos negativos y logrando la tasa de diagnóstico más alta de Latinoamérica.

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Traducido por Karent Gutierrez

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Referencias

• Richards, Sue, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine, vol. 17, no. 5, May 2015, pp. 405–24.