La Neurofibromatosis (NF) es una enfermedad neurológica genética que afecta el patrón de formación y crecimiento de las neuronas. La NF es una enfermedad rara y, junto con otras condiciones como la epidermólisis bullosa, el xeroderma pigmentoso, la esclerosis tuberosa y la ictiosis, forma parte de un grupo de enfermedades con manifestaciones cutáneas y de otros órganos llamadas genodermatosis.  

Algunas genodermatosis, como la NF, pueden formar tumores, o neurofibromas, benignos y malignos que crecen a lo largo de los nervios o bajo la piel y que pueden afectar la calidad de vida, causando exclusión social y vulnerabilidad psicológica y cultural.

 

Tipos de neurofibromatosis

La neurofibromatosis se clasifica en tres grupos de enfermedades:

• Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): También conocida como enfermedad de Recklinghausen, afecta a 1 de cada 3 a 4 mil personas. La enfermedad se caracteriza por lesiones cutáneas como manchas café con leche y pecas, presentes desde el nacimiento, y neurofibromas que se desarrollan posteriormente. Además, son frecuentes los síntomas neurológicos y las anomalías óseas.

• Neurofibromatosis tipo 2 (NF2): Es una enfermedad menos frecuente que la NF1, que afecta aproximadamente a 1 de cada 25 a 33 mil personas. Esta enfermedad se manifiesta principalmente a través de los schwannomas vestibulares y los tumores del sistema nervioso central, como los meningiomas y los ependimomas.

• Schwannomatosis (SWN): Es el grupo más raro de neurofibromatosis, que afecta a 1 de cada 40 mil personas. En 2005, la enfermedad fue considerada un grupo adicional porque es similar a la NF2, pero no es causada por alteraciones en el mismo gen. Los pacientes con SWN desarrollan múltiples schwannomas no intradérmicos.

 

La genética de la neurofibromatosis

Neurofibromatosis tipo 1: Está causada principalmente por mutaciones puntuales (o SNVs) (95% de los casos) y raramente por microdeleciones en el gen NF1 que codifica una proteína llamada neurofibromina 1, responsable de la proliferación celular. Se expresa en todas las células, pero principalmente en las neuronas, las células de Schwann y los oligodendrocitos. Alrededor del 20-50% de los casos de NF1 son causados por una mutación de novo (una nueva mutación, no presente en los padres) en el gen. 

Comprenda más sobre los tipos de mutaciones en este artículo.

Neurofibromatosis tipo 2 : La NF2 es causada principalmente por cambios en el gen NF2 que codifica una proteína llamada merlina, que está involucrada en el movimiento y la proliferación celular. Las mutaciones puntuales en el gen NF2 causan una enfermedad más grave y son más frecuentes, pero las deleciones y duplicaciones también son comunes. El gen está localizado en el cromosoma 22, y más del 50% de los casos de la enfermedad están causados por una mutación de novo.

La NF1 y la NF2 tienen un patrón de herencia autosómico dominante y pueden manifestarse de diferentes formas y gravedad, incluso en individuos de la misma familia.

Schwannomatosis: La SWN es causada por mutaciones en los genes SMARCB1 y LZTR1, localizados en el cromosoma 22, y se hereda siguiendo el patrón de herencia autosómico dominante. Se estima que menos del 20% de los pacientes tienen antecedentes familiares conocidos de la enfermedad y la mayoría de los pacientes son diagnosticados después de los 30 años.

 

Síndrome de Legius El síndrome de Legius también se conoce como el síndrome NF1-like (tipo NF1), porque sus principales síntomas son similares a los de NF1: múltiples máculas café con leche con o sin pecas axilares o inguinales.  Se estima que el 2% de los pacientes que cumplen los criterios de diagnóstico de la NF1 tienen una mutación en SPRED1. Está causada por mutaciones en el gen supresor de tumores SPRED1, situado en el cromosoma 15, y tiene mejor pronóstico en comparación de la NF1.

 

Signos y síntomas de la enfermedad

Principales signos y síntomas de la NF1:

Manchas café con leche: Manchas de más de 0,5 cm de diámetro, ovaladas y con bordes definidos y oscuros. Las manchas pueden estar presentes desde el nacimiento o aumentar en número y tamaño con la edad.

Pecas o efélides: Pecas que se desarrollan después de los 5 años y que se localizan principalmente en las axilas o en el área de la ingle.

Múltiples Neurofibromas cutáneos y subcutáneos: Tumores benignos que crecen en número y tamaño con el paso de los años. 

Neurofibromas plexiformes: Tumores que afectan las raíces de los nervios espinales, que crecen a lo largo del eje de un nervio grande. Los neurofibromas plexiformes pueden causar dolor, alteraciones en la forma de la cara y los órganos, además de problemas generales en el funcionamiento del cuerpo. Suelen estar presentes desde el nacimiento y pueden convertirse en un tumor maligno.

Nódulos de Lisch: lesiones oculares benignas y asintomáticas localizadas en el iris.

Gliomas ópticos: Suelen desarrollarse antes de los 6 años de edad y rara vez progresan. 

Otros síntomas son: Baja estatura, aumento del tamaño del cráneo (macrocefalia), escoliosis y problemas de aprendizaje (50-75% de los casos).

Además, los portadores de NF1 tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida, como cáncer de mama, sarcomas, gliomas y otros.

 

Principales signos y síntomas de la NF2:

La enfermedad está marcada por los schwannomas vestibulares, tumores benignos situados en el nervio que transporta la información del sonido y el equilibrio del oído interno hacia el cerebro. Estos tumores suelen afectar a ambos oídos y pueden provocar una pérdida de audición parcial o total. 

La NF2 también puede causar el desarrollo de tumores del sistema nervioso central, como meningiomas y ependimomas, en el 50% de los casos. Además de los schwannomas subcutáneos, los neurofibromas y las manifestaciones oculares como las cataratas, que suelen aparecer en la infancia.

Los principales síntomas comienzan al inicio de la vida adulta y están relacionados con los síntomas auditivos: zumbidos y deficiencias auditivas. Por lo tanto, el diagnóstico inicial es realizado generalmente por un otorrinolaringólogo o un neurólogo y tarda una media de 8 años en establecerse. 

 

Principales signos y síntomas de la Schwannomatosis

El SWH se caracteriza por el desarrollo de múltiples schwannomas no intradérmicos, tumores derivados de las células de Schwann que rara vez se convierten en un cáncer, y/o en meningiomas en el 5% de los pacientes. Además, los pacientes suelen presentar síntomas neurológicos: dolor neuropático crónico característico, que puede ser focal o difuso. 

 

Tratamiento

Debido a la gran variación de síntomas entre las personas con neurofibromatosis, el tratamiento debe ser personalizado, centrándose en los síntomas que presenta cada paciente, que puede implicar a muchas especialidades médicas diferentes.

Se recomienda consejería genética para el paciente y su familia.

 

Diagnóstico de la neurofibromatosis

El diagnóstico de la neurofibromatosis se basa en los criterios clínicos determinados por el  National Institutes of Health- NIH (Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos). Se puede realizar un diagnóstico genético, especialmente en los casos donde no es posible el diagnóstico clínico y para el asesoramiento genético. Además, las pruebas genéticas pueden ser útiles para eliminar la hipótesis de la enfermedad y promover un seguimiento adecuado del paciente.

Los exámenes de diagnóstico genético para la neurofibromatosis analizan el ADN del paciente en busca de mutaciones en los genes que pueden causar la enfermedad. El Panel de Neurofibromatosis, ofrecido por Mendelics, investiga mediante secuenciación completa y evaluación del número de copias (CNV) los genes NF1 y NF2 asociados a las enfermedades, y el gen SPRED1, asociado al Síndrome de Legius (NF1-like).

Todas los exámenes genéticos de diagnóstico sólo se realizan a petición de un médico.

Si necesita solicitar un examen genético para sus pacientes o tiene una solicitud para realizarse una prueba genética, póngase en contacto con nosotros.

Traducido por Karent Gutierrez

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Referencias

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• About Neurofibromatosis, National Institutes of Health- NIH.
• Neurofibromatosis tipo 1. Orphanet. 
• Neurofibromatosis tipo 2. Orphanet.
• Legius syndrome. Orphanet.