Entenda termos importantes sobre alterações genéticas

Na terceira edição do Glossário de Genética, descrevemos os principais termos utilizados quando falamos sobre alterações no nosso genoma: mutações, variantes, SNPs, CNVs, entre outras.

Quer saber mais? Leia as edições I e II do nosso Glossário para conhecer os principais termos em genética, genômica e técnicas de sequenciamento.

Mutação

A palavra “mutação” é amplamente usada para comunicar qualquer diferença entre a sequência de bases no genoma de um indivíduo e a sequência representada em um genoma de referência. 

Contudo, também é comumente interpretada como sinônimo de uma alteração que ‘causa uma doença’, por isso, tem uma conotação historicamente negativa.

Todos temos entre 4 a 5 milhões de mutações em nosso DNA. Porém, a maioria dessas alterações não está associada a doenças e pode estar ligada a outras características (exemplo: cor do olho, altura).

 

Após a popularização dos estudos genômicos e o maior conhecimento do genoma humano, o uso da palavra “mutação” passou a ser evitado e substituído pelo termo neutro ‘variante’.

Leia este artigo para saber mais sobre mutações.

Variante

Variante, no contexto de genética e genômica, significa qualquer diferença entre a sequência do genoma de um indivíduo em relação a um genoma de referência. 

As variantes podem ser classificadas com base no seu impacto clínico ou de acordo com o tipo de alteração que causam na sequência do DNA.

As classificações clínicas refletem a probabilidade da variante causar uma doença. Atualmente, as variantes são classificadas seguindo as diretrizes internacionais do Colégio Americano de Genética e Genômica (ACMG), que as dividem em 5 categorias. 

Quanto ao tipo de alteração, temos as seguintes categorias:

Variantes de nucleotídeo único (Single Nucleotide Variant, SNV)

As variantes de nucleotídeo único (SNVs) são alterações de um único nucleotídeo na sequência de DNA ou, em outras palavras, a troca de um nucleotídeo por outro, como por exemplo, a substituição de uma Timina por uma Citosina (T>C). 

SNVs podem ser raras ou comuns dependendo da população. 

Em alguns contextos, as SNVs são chamadas de Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNPs), embora não sejam termos intercambiáveis em todas as situações. Para ser considerada um SNP, a variante deve estar presente em pelo menos 1% da população.

SNVs que ocorrem dentro da região codificante (éxons) do gene podem resultar em diferentes variantes, causando diferentes consequências sobre a proteína codificada:

• Variante sinônima ou silenciosa: uma substituição de nucleotídeos que não resulta em uma mudança no aminoácido. Isso é possível porque vários códons codificam o mesmo aminoácido.
• Variante não sinônima ou missense: uma substituição de nucleotídeos que leva a uma substituição de aminoácidos. Isso pode ou não resultar em uma variante patogênica dependendo do efeito da substituição de aminoácidos na função e estrutura da proteína. 
• Variante de ganho de parada ou nonsense: uma substituição de nucleotídeos que resulta em um códon de parada e, consequentemente, no término prematuro da proteína.  A presença do novo códon de parada resulta na produção de uma proteína encurtada que provavelmente não é funcional.

Polimorfismo de Nucleotídeo Único  (Single Nucleotide Polymorphism, SNP)

Os Polimorfismos de Nucleotídeo Único, conhecidos como SNPs, são alterações de um único nucleotídeo na sequência de DNA ou, em outras palavras, a troca de um nucleotídeo por outro, identificadas em pelo menos 1% da população. 

Os SNPs são a forma mais comum de variação genética em humanos e ocorrem cerca de uma vez em cada 1.000 nucleotídeos em média, ou seja, uma pessoa possui cerca de 4 a 5 milhões de SNPs em seu genoma. 

A depender da região em que está presente (no éxon, em uma região reguladora de um gene ou fora de um gene), SNPs podem ter diferentes consequências para organismo.

A grande maioria dos SNPs explicam o funcionamento do corpo e as características físicas ligadas à ancestralidade, sendo os principais responsáveis pela variabilidade genética entre as populações. Ainda, muitos SNPs são associados a doenças comuns, como diabetes mellitus tipo 2, doença de Alzheimer e doenças cardíacas.

Indels

Inserções e deleções (InDels) são adições ou perdas de uma ou mais bases consecutivas na sequência do DNA. Indels são altamente abundantes em genomas humanos, sendo o segundo tipo de variação genética mais comum, ficando atrás apenas dos SNPs.

Indels que ocorrem dentro da região codificante (éxons) do gene podem resultar em dois tipos diferentes de variantes, causando diferentes consequências sobre a proteína codificada: 

• Variante com mudança de quadro de leitura (Variante Frameshift): inserção ou deleção de um número de nucleotídeos que não é múltiplo de três. Esse tipo de indel afeta a matriz de leitura do código genético (o agrupamento dos códons) e pode resultar em uma inclusão de um sinal de parada prematuro da formação da proteína, ou ainda o alongamento dela.

A maioria dos casos de Fibrose Cística ocorrem devido a deleção frameshift chamada ΔF508: uma deleção de três nucleotídeos que resulta na perda do aminoácido fenilalanina (F) na posição 508 da proteína CFTR.

• Variante sem mudança de quadro de leitura (Variante Não frameshift): inserção ou deleção de um número de nucleotídeos múltiplo de três pares de bases, que resulta na inserção ou deleção de um ou mais aminoácidos, mantendo o restante da sequência da proteína inalterada.

Variante estrutural (Structural Variation, SV)

Variantes estruturais (structural variation, SV) compreendem uma ampla classe de alterações genômicas, normalmente definidas como alterações de 50 pares de bases ou mais e incluem as inversões e translocações cromossômicas, deleções, duplicações e inserções (também chamadas de Variações do Número de Cópias, CNVs).

O tamanho da variação estrutural não necessariamente está ligado ao seu efeito no funcionamento do organismo.

Grandes pedaços de cromossomos podem ser movidos de um ponto para o outro (translocações) ou invertidos (inversão), sem efeitos negativos aparentes. Por outro lado, deleções ou adições de algumas poucas bases, ou até mesmo um par de bases,   dentro de um gene podem resultar em uma proteína não funcional, com graves consequências para o funcionamento do organismo. 

Variação do Número de Cópias (Copy Number Variation, CNV)

As Variações do Número de Cópias (CNVs) são um tipo de SV em que trechos do DNA variam em seu número de cópias (normalmente temos duas cópias, uma paterna e uma materna). 

As CNVs podem ocorrer através de duplicações, deleções ou outras alterações, podem ser pequenas ou incluir milhares de bases (afetando grandes trechos do DNA) e podem afetar regiões não codificantes ou incluir um ou vários genes. 

As CNVs são variáveis na população, fazendo com que um indivíduo tenha quatro cópias de um gene, em vez das duas habituais, outra pessoa tenha três e outra pessoa cinco.

As CNVs podem resultar em níveis mais elevados ou diminuídos de proteínas sendo produzidas, podendo ou não causar doenças. Alguns genes e regiões do genoma possuem CNVs sem impacto funcional. Por outro lado, CNVs em genes atuantes no desenvolvimento neuropsicomotor, podem aumentar o risco para distúrbios do neurodesenvolvimento, por exemplo, e outras estão associadas com síndromes genéticas de microdeleção e microduplicação.

Alterações Cromossômicas

As alterações (ou anomalias) cromossômicas são variações no número ou na estrutura (forma ou tamanho) dos cromossomos.

O genoma humano é constituído de 46 cromossomos: 2 conjuntos de 22 pares de cromossomos autossômicos e 1 par de cromossomos sexuais (XX ou XY). As alterações cromossômicas numéricas são aquelas que, de alguma forma, afetam esse número.

O número normal do conjunto total de cromossomos (44 autossomos + 2 sexuais) é chamado de euploidia. 

Se todo o conjunto total aumenta é considerado uma poliploidia (triploidia – 69 cromossomos, tetraploidia – 92 cromossomos). As poliploidias são inviáveis em humanos, mas são comuns em muitas espécies de plantas. 

Se o número de algum cromossomo específico é alterado, chamamos de aneuploidias (ex.: trissomia do cromossomo 21, conhecido como Síndrome de Down).

As alterações cromossômicas estruturais são variações que alteram a estrutura do cromossomo e incluem: deleções, duplicações, inversões, translocações, cromossomo em anel e isocromossomos. 

Mesmo que a estrutura e organização dos cromossomos esteja alterada, se a quantidade de material genético estiver preservada, a alteração é chamada de balanceada ou equilibrada. Se houver partes cromossômicas adicionais ou faltantes é chamada de desequilibrada, ou desbalanceada.

Além das classificações das variantes, outros termos também são muito frequentes:

Variante de novo

Variante de novo, também chamada de “mutação nova” é uma variante que surgiu em um indivíduo pela primeira vez e não é herdada de um dos pais.

Variantes de novo podem ocorrer por acaso, por falhas no processo de replicação do DNA durante a divisão celular e formação dos gametas, por falhas no sistema de reparo de erros no processamento do DNA ou devido a eventos mutagênicos, como exposição à radiação e produtos químicos específicos. Como acontece para outras variantes, as variantes de novo podem ter consequências funcionais e causar doenças.

Variabilidade genética/genômica

A variabilidade genética é todo o conjunto de diferenças entre as sequências de DNA (genoma) dos indivíduos.

O genoma humano possui três bilhões de pares de bases em sua sequência. Sendo que 99.9% dessa sequência é comum entre indivíduos, e os 0.1% restantes faz com que nenhum ser humano seja igual ao outro.

A variabilidade genética é uma parte muito importante da vida. É esse conjunto de variações que permite que haja organismos adaptados a diferentes ambientes e situações adversas, sendo essencial para a sobrevivência das espécies. 

Determinadas variações genéticas podem ser a causa direta de doenças raras (como a Atrofia Muscular Espinhal, AME), ou resultar em uma maior ou menor predisposição para o desenvolvimento de doenças comuns (como diabetes e hipertensão), mas também podem resultar em vantagens adaptativas, ou ainda podem não ter qualquer impacto na saúde. 

Para entender mais sobre termos importantes na genética e genômica, leia também a primeira e a segunda parte do nosso glossário.