Bancos de dados genéticos no diagnóstico de doenças

Bancos de dados genéticos são essenciais para compreendermos o papel da Genética para doenças raras e comuns.

 

Doenças raras

No Brasil são consideradas doenças raras aquelas que afetam até 65 pessoas a cada 100.000. As doenças raras em geral são graves, crônicas e progressivas, podendo levar a morte nos primeiros anos de vida. 

Cerca de 80% das doenças raras têm causa genética e o diagnóstico delas dependem da identificação de mutações em genes que causam a doença. Essas mutações são identificadas em exames de diagnóstico genético. 

Existem mutações que são amplamente conhecidas como causadoras de doenças por já terem sido identificadas em várias pacientes com a mesma doença. Um exemplo é a mutação DeltaF508 do gene CFTR, que é encontrada em 66% dos casos de fibrose cística (FC). Quando um teste genético identifica essa alteração no DNA do paciente com FC sabemos que essa é a causa da doença.

Além da DeltaF508, já foram identificadas mais de 1000 mutações diferentes no gene CFTR (1). Muitas dessas alterações são encontradas em apenas alguns pacientes com a doença e existem mutações que são identificadas até mesmo em uma única pessoa no mundo. Identificar uma alteração no DNA nessas condições é como ter apenas uma peça de um quebra-cabeça na mão. 

Para resolver o quebra-cabeça os especialistas em análises genéticas contam com bancos de dados como o CFTR2 (2) e o ClinVar (3) que reúnem informações sobre milhares de mutações encontradas em pessoas com FC.  

Ao achar a mesma mutação ou mutações similares nesses bancos os especialistas podem concluir se a alteração no DNA identificada teste genético causou a doença no paciente que está sendo analisado. Na ausência desses bancos seria muito difícil encontrar pacientes com a mesma mutação, que podem estar espalhados em lugares diferentes do mundo.

Entenda a importância dos bancos de dados de genomas brasileiros para a medicina mundial.

 

Doenças comuns

Bancos de dados genéticos que reúnem informações de milhares de pessoas clinicamente normais, como gnomAD (4), também são fundamentais, porque esses bancos nos informam sobre a frequência com que uma determinada variante (uma alteração de DNA) é encontrada na população. Se uma alteração no DNA é encontrada em milhares de pessoas é muito provável que ela não cause uma doença rara. 

Ao contrário das doenças raras, as doenças comuns afetam uma enorme quantidade de pessoas na população e suas causas ainda não são totalmente esclarecidas. Nesse grupo incluem-se doenças cardiovasculares, câncer (exceto câncer hereditário), infarto, diabetes, artrite, osteoporose, doenças oftalmológicas, depressão e demência, entre outras. 

Fatores ambientais e estilo de vida são os principais responsáveis por causá-las, mas alterações no DNA podem representar um importante fator de predisposição. 

Ao contrário das doenças raras, que são causadas por mutações específicas e de grande impacto, nas doenças comuns são múltiplas alterações no DNA de pequeno efeito que somadas conferem um fator de risco para o seu desenvolvimento. 

O maior desafio das análises genéticas atualmente é identificar quais são as alterações no DNA que contribuem para o desenvolvimento das doenças comuns e qual a importância (ou impacto) da contribuição genética em relação aos fatores não-genéticos (fatores ambientais e estilo de vida).

Um exemplo da importância de banco de dados genéticos para doenças comuns é o UK Biobank (5). Esse banco reúne informações genéticas sobre 500.000 pessoas entre 40-69 anos que fizeram parte de um projeto do governo Britânico. Além do sequenciamento genético, os participantes estão sendo monitorados quanto a atividades de seu estilo de vida. 

Os dados desse projeto estão disponíveis para pesquisadores do mundo todo para auxiliá-los em suas pesquisas sobre doenças comuns. As descobertas auxiliarão no futuro o desenvolvimento de testes genéticos que servirão para as pessoas saberem seus riscos de desenvolver doenças comuns. 

 

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Referências

(1)  Ong T, Marshall SG, Karczeski BA, et al. Cystic Fibrosis and Congenital Absence of the Vas Deferens. 2001 Mar 26 [Updated 2017 Feb 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Disponível em : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/

(2) The Clinical and Functional TRanslation of CFTR (CFTR2); disponível em http://cftr2.org.

(3) Landrum MJ et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res . 2018

(4)  Karczewski KJ et al (2019). The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. In bioRxiv (p. 531210).

(5) Sudlow1 et al.  UK Biobank: An Open Access Resource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases of Middle and Old Age. PLOS Medicine | DOI:10.1371/journal.pmed.1001779