Sequenciamento Sanger: vantagens para a medicina contemporânea

Sequenciamento Sanger: vantagens para a medicina contemporânea

Entenda mais sobre a técnica de sequenciamento Sanger, que possibilitou o sequenciamento do primeiro genoma humano e como ela ainda é importante 20 anos depois.

 

História do Sequenciamento Sanger

A tecnologia de sequenciamento Sanger surgiu na década de 70 e foi o primeiro grande passo para o sequenciamento massivo de DNA, sendo conhecida hoje como sequenciamento de primeira geração. Essa foi a tecnologia que permitiu o lançamento do Projeto Genoma Humano em 1991, que prometia sequenciar o primeiro genoma humano nos 15 anos seguintes.

Em 2001, o Projeto Genoma Humano publicava o rascunho do primeiro genoma humano, 4 anos antes do previsto, graças ao Sanger e ao desenvolvimento de técnicas de sequenciamento massivo em paralelo, também conhecido como Sequenciamento de Nova Geração (NGS), que teve início na década de 1990.

 

Sequenciamento Sanger x Sequenciamento de Nova Geração

A tecnologia NGS é hoje a principal ferramenta utilizada para sequenciamento na área diagnóstica. Com ela é possível sequenciar várias regiões do DNA, e várias amostras, ao mesmo tempo, reduzindo muito o custo da análise por amostra. No entanto, esse tipo de ensaio tem suas limitações, que podem, em muitos casos, ser sanadas pela tecnologia Sanger.

Na imagem abaixo é possível ver que, com NGS, o DNA é quebrado em pequenos fragmentos, que são sequenciados e depois realinhados através de ferramentas de bioinformática, como um grande quebra-cabeças. Isso dificulta analisar regiões homólogas (semelhantes) e repetitivas do DNA por NGS, pois não sabemos onde encaixar esses fragmentos.

Ilustração comparando a análise de regiões homólogas (semelhantes) por sequenciamento de nova geração (NGS) e por sequenciamento Sanger

Figura 1. Comparação entre análises de regiões homólogas por Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e por Sequenciamento Sanger.

Esse problema pode ser resolvido sequenciando fragmentos mais longos, que compreendam as regiões flanqueadoras (regiões que cercam esses trechos). Com peças maiores, é mais fácil resolver o quebra-cabeça.

Enquanto o NGS analisa fragmentos de até 300 pares de bases (pb), o sequenciamento Sanger permite analisar fragmentos que chegam a cerca de 800pb, sendo mais indicado para a análise de regiões complexas.

O sequenciamento tipo Sanger utiliza alguns nucleotídeos modificados com fluoróforos (moléculas que emitem luminescência), e resulta em cópias com diferentes tamanhos da sequência do DNA de interesse, mas que se iniciam na mesma posição, como mostrado na figura abaixo.

Os fragmentos são separados por tamanho e as bases finais de cada cópia são identificadas pela fluorescência.

Ilustração de como é feito o sequenciamento sanger, onde os nucleotídeos alterados com fluoróforos identificam a inserção de cada base que compõe a sequência

Figura 2. Sequenciamento Sanger. Os fragmentos sequenciados são identificados por tamanho e pela fluorescência emitida pela última case adicionada. Dessa forma é possível determinar a sequência de nucleotídeos da região de interesse.

 

Dessa forma, o sequenciamento Sanger permite identificar variantes genéticas em sequências mais longas de DNA, sem a necessidade de uma etapa computacional de reconstrução dos trechos sequenciados.

 

Sanger no diagnóstico de doenças causadas por regiões complexas

Um bom exemplo do uso do sequenciamento Sanger na medicina atual é no diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH) resultante da deficiência da enzima 21-hidroxilase.

Essa doença leva à produção excessiva de hormônios andrógenos (masculinos), podendo causar o desenvolvimento de genitália ambígua em pessoas do sexo feminino, além de puberdade precoce em ambos os sexos.

Cerca de 75% dos casos também apresenta deficiência do hormônio aldosterona, que leva à dificuldade de reter água e sais, causando desidratação, baixo volume de sangue circulante (hipovolemia) e pressão baixa (hipotensão).

A CAH com deficiência de 21-hidrogenase é causada por alterações no gene CYP21A2, que possui um pseudogene homólogo, o CYP21A1P. Esse pseudogene é uma região do DNA muito semelhante ao gene CYP21A2, porém não é funcional, ou seja, a partir dele não é possível produzir a enzima 21-hidroxilase.

Durante a formação dos gametas ocorrem alguns eventos de recombinação do DNA, nos quais os pares de cromossomos se recombinam resultando em sequências híbridas daquelas que herdamos dos nossos pais. Durante esse processo, regiões homólogas (CYP21A2 e CYP21A1P, por exemplo) podem ser indevidamente pareadas e, consequentemente, trocadas durante a recombinação.

Como mostrado na figura abaixo, tanto a troca de regiões entre o gene CYP21A2 e o pseudogene CYP21A1P, quanto a união deles (resultado de uma deleção) podem comprometer a produção da 21-hidrogenase. Cerca de 95% das alterações genéticas que levam à CAH são resultantes de recombinações entre as regiões homólogas.

Ilustração dos eventos de recombinação e deleção na região do gene CYP21A2 e do pseudogene CYP21A1P que resultam em Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH) com deficiência da enzima 21-hidroxilase.

Figura 3. Ilustração dos eventos de recombinação e deleção na região do gene CYP21A2 e do pseudogene CYP21A1P que resultam em Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH) com deficiência da enzima 21-hidroxilase.

O sequenciamento de Sanger é capaz de identificar essas recombinações e atingir uma taxa diagnóstica mais alta que os painéis de NGS, que não conseguem sequenciar toda a região de interesse em uma única sequência. Por isso, Sanger é a metodologia mais indicada para o diagnóstico de CAH com deficiência de 21-hidrogenase.

Na Mendelics o diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita resultante da deficiência da enzima 21-hidroxilase é feito por Sanger e MLPA, para a identificação das variantes resultantes de recombinações e das deleções, respectivamente, atingindo uma alta taxa diagnóstica para a doença.

Conheça o exame

 

Consulte sempre seu médico e, se precisar de um exame diagnóstico, entre em contato com a nossa equipe.


Referencias

Khan Academy – Sequenciamento de DNA

National Human Genome Research Institute (NHGRI) – DNA Sequencing Costs: Data

National Organization for Rare Disorders – Congenital Adrenal Hyperplasia

Nimkarn S, et al. 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia. 2002. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.

Pignatelli D., et al. The complexities in genotyping of congenital adrenal hyperplasia: 21-Hydroxylase deficiency. 2019. Frontiers in Endocrinology, vol. 10.

Atletas Raros

Atletas Raros

Saiba mais sobre atletas raros nos jogos de 2021

Devido à pandemia, os jogos de Tóquio 2020 foram adiados e estão acontecendo um ano após o planejado. Os jogos paralímpicos se estendem da última semana de agosto à primeira de setembro e vai receber mais de 4.500 atletas com deficiências, sendo 253 brasileiros.

Apesar de muitos dos atletas terem adquirido suas deficiências após passarem por acidentes, outros tantos possuem doenças genéticas raras e hereditárias que resultam em deficiências físicas, sensoriais ou intelectuais.

Nesse post vamos comentar sobre as doenças genéticas raras que afetam os atletas paralímpicos brasileiros que estão competindo em Tóquio.

 

Doenças Raras

Segundo o Ministério da Saúde Brasileiro, uma doença é considerada rara quando atinge no máximo 65 pessoas a cada 100.000. Pode parecer muito pouco, mas quando consideramos todas as doenças raras, esse número é expressivo. 

Existem mais de 7.000 doenças raras descritas, sendo que 80% delas são genéticas. Considerando esse total, cerca de 1 a cada 20 crianças nascidas vivas possuem alguma doença rara. Com essa perspectiva vemos que as doenças raras são mais comuns do que imaginamos.

Dentre os 253 paratletas brasileiros que foram convocados para Tóquio, mais de 30 possuem doenças raras de causa genética conhecida. Na tabela abaixo listamos as categorias esportivas em que esses atletas competem, assim como as suas conquistas nos principais campeonatos e quais doenças genéticas possuem.

Quadro de medalhas dos paratletas que possuem doenças raras

 

Conheça as doenças genéticas raras dos nossos paratletas

Doenças raras que afetam a visão

Albinismo

O Albinismo é caracterizado pela ausência de melanina na pele, olhos e cabelos, que pode ser o único sinal ou vir acompanhado de outros sintomas como a perda parcial ou total da visão.

O albinismo oculocutâneo, a forma mais comum, é causado por mutações nos genes OCA2, TYR, TYRP1, SLC45A2, MC1R, e afeta cerca de 1 a cada 20.000 pessoas no mundo.

 

Doença de Stargardt

A doença é caracterizada pela perda progressiva da visão que se inicia na infância ou adolescência, sensibilidade à luz e daltonismo.

Stargardt é causado por mutações no gene ABCA4, e afeta cerca de 1 a cada 9.000 pessoas no mundo.

 

Retinose pigmentar

É caracterizada pelo depósito de pigmento (melanina) na retina que causa a perda progressiva da visão. Pode surgir como um sintoma da Síndrome de Usher.

A Retinose pigmentar afeta cerca de 1 a cada 4.000 pessoas no mundo e pode ser causada por mutações em mais de 15 genes diferentes.

 

Catarata Congênita Hereditária

A catarata é uma doença caracterizada pela obstrução do cristalino, a lente do olho, que se torna esbranquiçado e opaco. A forma senil (se desenvolve em idosos) é mais comum.

A forma congênita afeta cerca de 1 a cada 10.000 pessoas no mundo e pode ser causada por mutações em mais de uma dezena de genes.

 

Doenças raras que afetam ossos e musculatura

Nanismo

É caracterizado por baixa estatura (média de 120 cm). Existem muitos subtipos e centenas de causas, em sua grande maioria genéticas.

As formas mais comuns da doença, chamadas acondroplasia e hipocondroplasia, são causadas por mutações no gene FGFR3, e contabilizam cerca de 70% dos casos, afetando cerca de 1 pessoa a cada 25.000.

 

Raquitismo Hipofosfatêmico

Também conhecido como raquitismo resistente à vitamina D, é caracterizado por dores ósseas, encurtamento e curvatura das pernas, devido aos baixos níveis de fosfato no sangue.

A doença afeta 1 a cada 25.000 nascidos vivos e é causada, na grande maioria dos casos, por mutações no gene PHEX.

Saiba mais sobre Raquitismo Hipofosfatêmico nesse artigo.

 

Distrofia Muscular

Conjunto de mais de 30 doenças genéticas caracterizadas por fraqueza e degeneração progressiva dos músculos esqueléticos, que controlam o movimento.

A Distrofia Muscular de Duchenne, forma mais comum, é causada por mutações no gene DMD e afeta principalmente homens, cerca de 1 a cada 3.500.

 

Doenças raras neurológicas

Atrofia Muscular Espinhal (AME)

Caracterizada por fraqueza e atrofia muscular causada pela perda dos neurônios motores da medula espinhal e do tronco cerebral, podendo comprometer a respiração, locomoção, alimentação, entre outras funções básicas do organismo.

A AME é causada por mutações nos genes SMN1 e SMN2 e afeta cerca de 1 a cada 9.000 nascidos.

Saiba mais sobre a AME nesse artigo.

 

Paraparesia Espástica Hereditária

Grupo de doenças neurodegenerativas que afetam primariamente os neurônios motores superiores, prejudicando a comunicação com os membros inferiores e causando espasmos e fraqueza nas pernas, dentre outros sintomas.

Existem mais de 70 doenças dentro desse grupo, causadas por mutações em diferentes genes. Coletivamente afetam cerca de 1 a 8.000 pessoas no mundo.

 

Síndrome de Leigh

É uma condição neurodegenerativa com grande diversidade de sintomas a depender do tipo e severidade apresentada pelo paciente. De forma geral causa fraqueza muscular, perda do controle muscular, espasmos e falta de equilíbrio.

A síndrome pode ser causada por mutações no cromossomo X ou no DNA mitocondrial, e afeta cerca de 1 a cada 38.000 pessoas no mundo.

 

Charcot-Marie-Tooth (CMT)

É um grupo de doenças que afetam os neurônios periféricos e motores, causando fraqueza, dormência e deformidades nos pés e pernas, dentre outros sintomas.

A doença pode ser causada por mutações em uma centena de genes, sendo que o gene PMP22 é responsável por cerca de metade dos casos. CMT afeta cerca de 1 a cada 5.000 pessoas no mundo.

 

Diagnóstico de doenças raras

Doenças raras podem ser difíceis de diagnosticar pois apresentam sintomas que podem se enquadrar também em doenças mais comuns. Como resultado, o paciente pode levar até 4 anos para receber o diagnóstico correto.

O diagnóstico precoce de doenças raras é muito importante pois muitas são progressivas, ou seja, o quadro do paciente piora com o tempo, principalmente se não houver o tratamento correto.

Por isso, o diagnóstico genético de doenças raras é um grande aliado. Ele identifica quais mutações estão causando a doença e diferencia de forma mais precisa os tipos e subtipos de muitas doenças genéticas. Com isso o acompanhamento e tratamento podem ser feitos de forma mais personalizada e efetiva.

A Mendelics é líder em diagnóstico de doenças raras na América Latina e possui o maior banco de dados genéticos brasileiros e latino americanos, com mais de 100 mil amostras analisadas.

 

Conheça o portfólio de exames da Mendelics

 


Referencias

Comitê Paralímpico Brasileiro – Guia de Imprensa

Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no SUS

National Organization for Rare Disorders – Albinismo Oculocutâneo

Genetic and Rare Diseases Information Center – Doença de Stargardt

MedlinePlus – Retinose Pigmentar

Santana A, Waiswo M. The genetic and molecular basis of congenital cataract, Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, vol. 74, no. 2, pp. 136–142, Apr. 2011.

Genetic and Rare Diseases Information Center – Nanismo

National Organization for Rare Disorders – Hipocondroplasia

National Organization for Rare Disorders – Raquitismo Hipofosfatêmico

Genetic and Rare Diseases Information Center – Distrofia Muscular

National Organization for Rare Disorders – Distrofia Muscular de Duchenne

National Organization for Rare Disorders – Atrofia Muscular Espinhal (AME)

Genetic and Rare Diseases Information Center – Paraparesia Espástica Hereditária

National Organization for Rare Disorders – Síndrome de Leigh

National Organization for Rare Disorders – Charcot-Marie-Tooth

Forrest Gump: um retrato singular da Deficiência Intelectual

Forrest Gump: um retrato singular da Deficiência Intelectual

A Deficiência Intelectual é retratada no filme premiado Forrest Gump

O filme de 1994 conta a história de Forrest Gump, um simpático e modesto cidadão do Alabama que possui deficiência intelectual (DI). O que torna a narrativa tão interessante é que toda a trajetória do personagem é contada por ele mesmo e, por isso, vem com a mesma leveza do personagem, resultando em uma comédia contagiante.

Durante o filme vemos todos os principais marcos da vida de Forrest, que foi particularmente impressionante, principalmente considerando que ele possui DI, condição muitas vezes vista como um impedimento para o sucesso profissional e pessoal.

Forrest mostra que com paciência e dedicação tudo é possível. Ao decorrer da narrativa, Forrest passa por todo tipo de experiência, desde servir o exército americano na Guerra do Vietnã, conhecer o presidente, ser campeão de tênis de mesa, conhecer o presidente (de novo!), atravessar o país correndo, fundar uma das maiores empresas de pesca de camarão e até servir como inspiração para a criação do smiley face.

Além de suas conquistas profissionais, o filme também mostra os marcos da sua vida pessoal. Desde seu relacionamento com a mãe, responsável pela visão leve que ele tem do mundo, às amizades que fez ao longo da vida e até o romance com sua amiga de infância, Jenny.

A forma como a história de Forrest Gump é contada deixa ele em foco e não a sua deficiência, uma ótima forma de mostrar a DI de forma leve, divertida e livre de capacitismo (Preconceito contra pessoas com deficiências). Quem assiste se deleita com a sua vida cheia de grandes acontecimentos e com sua perspectiva única e cativante sobre os eventos que ocorreram nas décadas de 60 e 70.

O filme foi indicado para 13 categorias dos Oscars e ganhou seis delas, incluindo Melhor Filme e Melhor Ator para Tom Hanks no papel de Forrest Gump. 

 

O que é Deficiência Intelectual?

A deficiência Intelectual é caracterizada por um atraso no desenvolvimento intelectual e comprometimento cognitivo que se tornam aparentes antes dos 18 anos, enquanto o cérebro ainda está se desenvolvendo. Pessoas com DI têm dificuldade para aprender e realizar tarefas do dia a dia e interagir com o meio em que vivem. Ou seja, existe um comprometimento cognitivo que prejudica suas habilidades adaptativas como resolver problemas inesperados do cotidiano, conversar com desconhecidos, nutrir relacionamentos, pagar contas, efetuar tarefas de casa, etc.

A deficiência intelectual não é uma doença, sendo definida como um distúrbio do neurodesenvolvimento. 

Pode ser causada por alterações genéticas e fazer ou não parte de uma síndrome (DI sindrômica ou DI não-sindrômica, respectivamente), pode ocorrer devido a fatores ambientais durante a gravidez ou após o nascimento como: desnutrição materna, uso de medicamentos, drogas e/ou álcool, infecções virais, prematuridade, hipóxia, entre outros.

Dentre as condições genéticas associadas à deficiência intelectual, trouxemos as principais e mais conhecidas pela população:

 

Síndrome de Down

É causada por uma alteração genética onde o indivíduo possui três cópias do cromossomo 21 (trissomia), ao invés de duas.

O nível de deficiência intelectual causada pela síndrome é variado, e pode vir acompanhada de distúrbios do comportamento como hiperatividade e depressão.

No Brasil, 1 a cada 700 pessoas possuem Síndrome de Down.

 

Síndrome do X-Frágil

É causada por uma alteração no gene FMR1 que se encontra no cromossomo X. O X é um cromossomo sexual, sendo que mulheres possuem duas cópias e homens somente uma. Ambos os sexos são afetados, mas os homens apresentam sintomas mais acentuados.

A deficiência intelectual causada pela síndrome costuma ser moderada em homens e leve em mulheres, e pode estar acompanhada de dificuldade de socialização e hiperatividade.

A síndrome afeta 1 a cada 4 mil homens e 1 a cada 7 mil mulheres no mundo.

 

Síndrome de Prader-Willi

É causada por alterações genéticas no cromossomo 15 que podem afetar diversos genes e leva à hipotonia muscular, baixo peso e pequena estatura.

A deficiência intelectual causada pela síndrome varia de leve a moderada e pode vir acompanhada de atrasos no desenvolvimento motor e distúrbios alimentares.

A síndrome afeta pelo menos 1 a cada 15.000 pessoas no Brasil e no mundo.

 

Síndrome de Angelman

É causada por alterações genéticas no gene UBE3A, localizado no cromossomo 15, e leva a uma grande variedade de sintomas, sendo os mais comuns o atraso grave no desenvolvimento intelectual e motor, dificuldade ou ausência de fala e risos involuntários.

A deficiência intelectual causada pela síndrome costuma ser grave.

Estima-se que a síndrome afete pelo menos 1 a cada 12.000 pessoas no mundo.

 

Síndrome Williams

É causada por alterações genéticas que afetam diversos genes no cromossomo 7, e leva ao atraso no crescimento e baixa estatura, além de problemas cardíacos e níveis alterados de cálcio em alguns casos.

A deficiência intelectual causada pela síndrome varia de leve a moderada.

A síndrome afeta pelo menos 1 a cada 10.000 pessoas no mundo.

 

Diagnóstico molecular da Deficiência Intelectual

Todas as síndromes descritas, dentre outras, são detectáveis por exames genéticos oferecidos pela Mendelics. Confira a lista completa no nosso site.

Existe uma grande variedade de tipos de deficiência intelectual, com diferentes causas, o que dificulta o diagnóstico. Ao todo a DI afeta cerca de 1 a 3% da população mundial mas, infelizmente, cerca de 50% dos casos permanecem sem diagnóstico. Por isso, várias alternativas para o diagnóstico já estão sendo aplicadas.

O Sequenciamento Completo do Exoma (SCE) elevou a taxa de diagnósticos de 15% para até 68% dos casos (em comparação com as técnicas de cariótipo e microarray). A técnica avalia o exoma, que comporta todas as porções do DNA responsáveis pela produção de proteínas, ou seja, as partes do DNA que estão fortemente relacionadas com a maior parte das doenças genéticas.

A Mendelics é pioneira e líder em Exoma na América Latina e oferece o produto mais completo do mercado. O Exoma Mendelics inclui também a avaliação de CNVs (Variação do Número de Cópias) e DNA mitocondrial, sempre que necessário, sem custos adicionais, rendendo uma taxa de diagnóstico mais alta.

Entenda mais sobre a contribuição do Exoma para o Diagnóstico da deficiência intelectual nesse artigo.

Conheça o Exoma Mendelics


Referencias

Instituto Jô Clemente

Federação Brasileira das Associações de Síndrome de Down

National Organization for Rare Disorders – Fragile X Syndrome

National Organization for Rare Disorders – Prader Willi Syndrome

Sociedade Brasileira de Pediatria – Síndrome de Prader Willi

National Organization for Rare Disorders – Angelman Syndrome

National Organization for Rare Disorders – Williams Syndrome

Associação Brasileira da Síndrome de Williams

Ilyas M., Mir A., Efthymiou S. et al. The genetics of intellectual disability: advancing technology and gene editing. F1000Res. 2020 Jan 16;9:F1000 Faculty Rev-22.

Milani D., Ronzoni L., Esposito S. Genetic Advances in Intellectual Disability. J Pediatr Genet. 2015 Sep;4(3):125-7.

Li Y., Anderson L.A., Ginns E.I. et al. Cost Effectiveness of Karyotyping, Chromosomal Microarray Analysis, and Targeted Next-Generation Sequencing of Patients with Unexplained Global Developmental Delay or Intellectual Disability. Mol Diagn Ther. 2018; 22:129–138.

Santos-Cortez R.L.P., Khan V., Khan F.S. et al. Novel candidate genes and variants underlying autosomal recessive neurodevelopmental disorders with intellectual disability. Hum Genet. 2018 Sep;137(9):735-752.

Gilissen C., Hehir-Kwa J., Thung D. et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 2014; 511:344–347.

Toda doença genética é herdada?

Toda doença genética é herdada?

Doenças genéticas

As doenças genéticas são causadas por uma ou mais alterações permanentes no DNA. Essas alterações podem ser passadas de geração em geração (mutações germinativas), com diferentes padrões de herança, ou surgir espontaneamente durante a vida (mutações somáticas).

Existem centenas de milhares de doenças genéticas e cerca de 10.000 delas são monogênicas, isto é, causadas por alterações em um único gene. 

Mais da metade das doenças monogênicas se manifestam na infância e são, em sua grande maioria, hereditárias, ou seja, transmitidas de pais para filhos.

A boa notícia é que a maioria dessas doenças só se manifesta se a mutação genética for herdada tanto do pai quanto da mãe.

Nesse artigo vamos explicar a diferença entre doença genética e doença hereditária, além dos diferentes padrões de herança.

 

Doenças genéticas não monogênicas

Além das doenças genéticas monogênicas, existem outras tantas doenças genéticas, como a doença de Alzheimer, hipertensão, e câncer, por exemplo, que são causadas por alterações em mais de um gene (poligênicas).

Várias doenças poligênicas podem ser herdadas, como a doença de Alzheimer e a hipertensão, e alguns casos de câncer hereditário (cerca de 10%).

Saiba mais sobre câncer hereditário nesse artigo.

No entanto, o câncer também é um bom exemplo de doença genética não hereditária. Pelo menos 90% dos casos de câncer são esporádicos, ou seja, são causados por mutações somáticas em vários genes e acumuladas ao longo da vida, que não foram herdadas.

Esse acúmulo de mutações pode acontecer por diversos fatores, que podem ser evitados:

  • Exposição excessiva à radiação UV, como a solar
  • Hábito de fumar
  • Exposição excessiva à fumaças (cigarro, poluição)
  • Exposição excessiva à outros compostos cancerígenos (pesticidas, carnes curadas, fontes de radiação

 

 

Doenças genéticas hereditárias

As doenças genéticas hereditárias são aquelas causadas por alterações do DNA que são herdadas de pelo menos um dos pais.

Os seres humanos têm 46 cromossomos, sendo que metade, 23 cromossomos, são herdados da mãe, e a outra metade é herdada do pai. Desses 46 cromossomos, 44 são chamados autossômicos e são encontrados sempre em pares (uma cópia da mãe e uma do pai). Já os outros dois cromossomos são os sexuais, X e Y, sendo que mulheres possuem dois cromossomos X, e os homens um X e um Y.

Pensando nisso, podemos classificar essas doenças de acordo com o padrão de herança, ou seja, a forma como elas precisam ser herdadas para se manifestarem.

 

Padrão de herança autossômico recessivo

As doenças de padrão de herança autossômico recessivo são causadas por um par de alterações genéticas, herdadas tanto do pai quanto da mãe. Esse padrão de herança é o mais comum entre as doenças genéticas raras, compreendendo cerca de 45% delas.

Para doenças com esse padrão de herança podemos ter indivíduos com as duas cópias da alteração causadora, e que serão afetados pela doença, e indivíduos com uma única cópia, os chamados portadores, que, geralmente, não desenvolvem os sintomas mas podem passar a alteração para os filhos, mantendo o risco da doença na família.

  • Se somente o pai ou a mãe é portador, existe 50% de chance do filho receber a alteração e também se tornar portador da doença.
  • Se ambos os pais são portadores, existe 50% de chances da criança ser portadora, 25% de chance de ser afetada pela doença, e 25% de chance de não herdar nenhuma alteração.
Heredograma representando o padrão de herança autossômico recessivo

Figura 1 – Padrão de herança autossômico recessivo

 

Padrão de herança autossômico dominante

Nas doenças de padrão de herança autossômico dominante uma única cópia da alteração, herdada do pai ou da mãe, pode ser suficiente para a manifestação dos sintomas. Esse padrão de herança é menos comum e compreende cerca de 32% das doenças genéticas raras.

É importante notar que existem doenças com esse padrão em que, mesmo herdando uma cópia da alteração, alguns indivíduos não manifestam os sintomas. Isso pode acontecer por diversos motivos, como efeitos ambientais relacionados ao estilo de vida ou mecanismos biológicos que compensam ou anulam o efeito da mutação no organismo. Quando isso acontece, dizemos que a alteração causadora da doença tem penetrância incompleta, ou seja, não afeta todas as pessoas que possuem a mutação.

Representamos abaixo a probabilidade de herança da alteração genética, que pode não corresponder à probabilidade de desenvolver os sintomas.

  • Nesse caso, se somente o pai ou a mãe possui uma cópia da alteração que causa a doença, existe 50% de chance do filho receber a alteração.
  • Se ambos os pais possuírem uma cópia alterada cada um, existe 75% de chances da criança herdar pelo menos uma das cópias alteradas que podem causar a doença, e 25% de chance de não herdar nenhuma alteração.
Heredograma representando o padrão de herança autossômico dominante

Figura 2 – Padrão de herança autossômico dominante

 

Padrão de herança ligado ao X

As doenças de padrão de herança ligado ao X são causadas por alterações genéticas no cromossomo X e portanto, podem ter efeitos diferentes em homens e mulheres. Doenças ligadas à cromossomos sexuais (X e Y) são ainda menos comuns e compreendem somente cerca de 10% das doenças genéticas raras.

 

Padrão de herança recessiva ligada ao X

Como homens só possuem um cromossomo X, uma cópia do gene alterado é suficiente para causar a doença. Já no caso das mulheres, como possuem dois cromossomos X, é necessário herdar a alteração genética de ambos os pais para desenvolver a doença, e se portar uma única cópia, será somente portadora da alteração.

Para doenças com esse padrão de herança, as chances de ter filhos portadores ou afetados varia dependendo de quem possui a mutação, o pai ou a mãe. 

  • Se somente o pai possuir a alteração que causa a doença, existe 50% de chance de ter uma filha portadora e nenhuma chance de ter um filho com a doença.
  • Se a mãe for portadora da mutação, existe 50% de chance de filhas mulheres serem portadoras e 50% dos filhos homens desenvolverem a doença.
  • Se ambos os pais forem portadores, existe 50% de chances dos filhos homens serem afetados pela doença, 50% de chances das filhas mulheres serem afetadas e 50% de serem portadoras.
Heredograma representando o padrão de herança recessivo ligado ao X

Figura 3 – Padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X

 

Padrão de herança dominante ligada ao X

Diferentemente do padrão de herança recessivo, aqui uma cópia alterada pode ser suficiente para afetar tanto homens quanto mulheres. É importante lembrar que esse padrão de herança também pode ter penetrância incompleta, principalmente em mulheres, podendo não manifestar os sintomas em todas as pessoas com a mutação.

Nesse caso, as chances de ter filhos afetados também varia dependendo de quem possui a mutação, o pai ou a mãe. 

  • Se somente o pai possuir a alteração que causa a doença, somente filhas herdarão.
  • Se somente a mãe possuir uma cópia da mutação, existe 50% de chance dos filhos herdarem, independente do sexo.
  • Se somente a mãe for afetada pela doença, possuindo duas cópias da mutação, os filhos herdarão a mutação, independente do sexo.
Heredograma representando o padrão de herança dominante ligado ao cromossomo X

Figura 4 – Padrão de herança dominante ligado ao cromossomo X

 

Padrão de herança ligado ao Y

As doenças de padrão de herança ligado ao Y são causadas por alterações genéticas no cromossomo Y e, portanto, só podem ser transmitidas de pai para filho. Como discutido no tópico anterior, doenças ligadas à cromossomos sexuais (X e Y) são ainda menos comuns e compreendem somente cerca de 10% das doenças genéticas raras.

Heredograma representando o padrão de herança ligado ao Y

Figura 5 – Padrão de herança ligado ao cromossomo Y

 

Toda doença genética é herdada?

Resumindo, existem muitas doenças genéticas, porém nem todas são hereditárias. Muitas doenças são multifatoriais, ou seja, dependem de outros fatores que vão além da genética, como estilo de vida. Além disso, muitas doenças genéticas são poligênicas (causadas por mais de um gene) e, portanto, seu padrão de herança é muito mais complexo. 

As doenças genéticas hereditárias monogênicas seguem os padrões descritos aqui, mas representam um grupo de doenças raras, que afetam cerca de 5% da população.

 

Doenças raras e a Mendelics

Doenças raras podem ser muito difíceis de identificar, levando anos para serem corretamente diagnosticadas. Como o diagnóstico precoce é essencial para um melhor tratamento, testes diagnósticos genéticos são os mais indicados. A Mendelics oferece o Painel de Doenças Tratáveis, que identifica mais de 340 doenças genéticas que possuem tratamento, além de vários outros exames capazes de diagnosticar doenças genéticas.

Além dos exames diagnósticos, já existem testes genéticos capazes de identificar alterações genéticas que causam doenças recessivas em portadores, como o Painel de Triagem de Portador de Mutações de Doenças Recessivas, oferecido pela Mendelics. Esses testes possibilitam que futuros pais saibam qual o risco de terem filhos afetados por uma doença genética rara e possam fazer um planejamento familiar mais compreensivo.

Saiba mais sobre como funciona a Triagem de Portador nesse artigo.

Consulte seu médico sobre testes genéticos e planejamento familiar e entre em contato com a Medelics.

CONOZCA MENDELICS

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Referencias

https://www.cell.com/iscience/pdf/S2589-0042(20)30308-4.pdf

Genética na triagem neonatal

Genética na triagem neonatal

Testes genéticos complementam a triagem neonatal

Existem mais de 5.500 doenças raras que se manifestam na infância, e 80% delas têm causa genética. Por serem tantas, apesar de raras, essas doenças afetam 1 a cada 20 crianças nascidas vivas, e estima-se que cerca de 13 milhões de brasileiros tenham alguma doença rara.

Juntos, os raros são muitos!

A boa notícia é que centenas dessas doenças já têm tratamento disponível e testes genéticos já podem detectá-las desde o nascimento. Pensando nisso, a Mendelics desenvolveu o Examen Primer Día, o primeiro teste de triagem neonatal genético do Brasil e um dos primeiros a serem validados no mundo todo. O teste investiga mais de 340 doenças raras que se manifestam na infância e já possuem tratamento disponível. Visite o site do Teste da Bochechinha.

Quanto antes uma doença for diagnosticada, mais cedo o tratamento pode ser iniciado, minimizando as consequências mais graves.

Ainda mais interessante é que várias dessas doenças raras possuem tratamentos simples, como dietas restritivas que, se iniciadas logo nos primeiros meses de vida, conseguem impedir que os sintomas da doença se manifestem, melhorando muito a qualidade de vida da criança.

Infelizmente, as doenças raras podem apresentar sintomas semelhantes aos de doenças mais comuns e, por isso, frequentemente são diagnosticadas incorretamente. As crianças raras precisam consultar diversas especialidades médicas, e levam em média 3 anos para serem corretamente diagnosticadas.

Como muitas doenças genéticas são progressivas, ou seja, pioram o quadro do paciente ao longo do tempo, esses 3 anos sem tratamento podem ser cruciais.

Continue lendo e conheça a história do Matheus, que possui Síndrome da Quilomicronemia Familiar (SQF).

 

Diagnóstico de doenças raras na Triagem Neonatal

O Prueba de Talón é a triagem neonatal mais conhecida no Brasil, pois está incorporado no SUS e é oferecido gratuitamente para todas as crianças brasileiras entre o 3º e 5º dia de vida. 

Esse teste atualmente analisa pelo menos 6 doenças (alguns estados analisam mais):

Felizmente, o teste será expandido a partir de 2022 e passará a cobrir cerca de 50 doenças.

Apesar de ser uma grande evolução, ainda está muito longe de cobrir todas as doenças raras que já possuem tratamento.

O Examen Primer Día é capaz de identificar as doenças dos testes do pezinho básico e ampliado e SCID e AGAMA, e centenas de outras doenças que não são investigadas nesses testes*, dentre elas doenças comuns como intolerância hereditária à frutose e outras como distrofia muscular de Duchenne e atrofia muscular espinhal (AME)

A coleta é feita com o auxílio de um cotonete swab no interior da bochecha do bebê. Esse cotonete coleta algumas células que se desprendem na bochecha e contém o DNA que será analisado.

Com uma coleta simples e rápida, que pode ser feita logo no primeiro dia de vida do bebê, o Teste da Bochechinha permite que o diagnóstico de centenas de doenças raras seja feito precocemente.

*É importante frisar que o Teste da Bochechinha não substitui o Teste do Pezinho do SUS, mas o complementa, deixando a triagem neonatal da criança mais completa e informativa.

tabela comparativa dos exames de triagem neonatal

Converse com seu médico pediatra sobre o Teste da Bochechinha.

Veja também o boletim Genética na Saúde com Mendelics, produzido pela G-lab e divulgado na CBN.


 

Conheça a história do Matheus

O Matheus nasceu no mês de julho, saudável, sem sintomas aparentes de qualquer doença. O exame do Teste do Pezinho também não acusou nenhuma doença. Porém, quando completou 40 dias de vida, precisou ser internado e logo depois entrou em coma.

Os médicos fizeram exames de ultrassonografia, tomografia e ressonância e encontraram resultados normais. Mas os exames de sangue indicaram que algo não estava bem logo na coleta. O sangue parecia coagular com muita facilidade e os equipamentos não conseguiam fazer a leitura da amostra, acusando haver contaminação com gorduras (triglicerídeos).

Com essa informação, os médicos começaram a suspeitar que Matheus poderia ter uma síndrome muito rara e grave que leva a altos níveis de colesterol. Felizmente, conseguiram fazer o exame de sangue e a alteração encontrada foi na dosagem de triglicérides, que estava acima de 7.000, descartando a suspeita inicial.

Sabendo que Matheus não conseguia processar corretamente as gorduras, mesmo sem saber a causa, começaram a tratá-lo para eliminar esse excesso por sondas e transfusão de sangue. Durante esse período a Maria Luisa, mãe de Matheus, foi apresentada ao Examen Primer Día e resolveu fazer o exame.

Após algumas semanas, os níveis de triglicérides baixaram, Matheus saiu do coma e seus pais puderam levá-lo de volta para casa. O desafio agora era a alimentação que precisava evitar o consumo de alimentos que aumentam os níveis de triglicérides, mas ainda sem saber qual a sua doença.

Em outubro veio o resultado do Examen Primer Día indicando que Matheus possuía  alterações genéticas causadoras da Síndrome da Quilomicronemia Familiar (SQF). Depois de meses sem respostas, a família finalmente soube com o que estava lidando e passou a entender melhor como tratar a doença.

A SQF é um Erro Inato do Metabolismo que impede que o organismo metabolize gorduras (triglicerídeos) corretamente. Com isso, a gordura passa a se acumular nos órgãos e afetar a suas funções, deixando o paciente debilitado.

Essa doença é causada por mutações no gene LPL, responsável por codificar a enzima lipoproteína lipase que atua no metabolismo de gorduras no organismo. A gravidade da doença varia conforme a mutação que o paciente possui. O Matheus tem três mutações diferentes nesse gene, sendo duas delas já conhecidas na literatura médica por causar SQF.

Pacientes com SQF precisam seguir uma dieta balanceada com consumo muito reduzido de gorduras e açúcares.

Saiba mais sobre a SQF nesse artigo.

O Examen Primer Día permitiu que Maria Luisa e sua família entendessem a doença do Matheus e pudessem tratá-la corretamente, para que ele se desenvolvesse saudável e forte. Matheus completou dois anos de idade em julho de 2021 e segue se desenvolvendo, sempre com uma dieta balanceada e acompanhamento com nutricionistas.

Apesar do Matheus ter feito o teste após o aparecimento da doença, o Examen Primer Día é um teste de triagem neonatal, recomendado para investigar doenças raras em bebês assintomáticos, antes que os sintomas se manifestem. O teste, quando feito logo nos primeiros dias de vida, permite que a doença seja diagnosticada e tratada antes da sua primeira manifestação, muitas vezes até evitando o aparecimento dos sintomas.

A equipe do Teste da Bochechinha fica muito feliz em poder compartilhar a história do Matheus e agradece à família por ajudar na conscientização sobre a importância da triagem neonatal.

O presente relato foi voluntário, não remunerado, e houve consentimento formal da família – tanto do direito de reprodução do texto como da imagem. A finalidade é exclusivamente para conscientização sobre a doença e a importância da triagem neonatal genética. Reforçamos que cada pessoa é única, assim como a sua saúde, por isso todo o tipo de cuidado deve ser discutido com um profissional de confiança.


Referencias

Ministério da Saúde – Triagem Neonatal Biológica – Manual Técnico

INTERFARMA – Doenças Raras: A urgência do acesso à saúde